Lumateperone과 Brain Glutamate 및 Dopamine의 효능과의 관계 (Lumafep)

효능. 루마테페론과 리스페리돈으로 치료받은 초기 정신병 환자에서 항정신병 효능과 중추 도파민성 및 글루타메이트성 대사 변화 사이의 차별적 관계를 조사합니다. 가설 1a). Lumateperone 효능은 striatal neuromelanin과 medial cingulate glutamate 변화 모두와 직접 관련이 있습니다. 가설 1b). 리스페리돈의 경우 효능과의 관계는 선조체 뉴로멜라닌 변화에 국한됩니다. 뇌 글루타메이트 및 도파민 측정은 기준선 정신병 소견의 해석을 돕기 위해 건강한 대조군에서 한 번 수집됩니다.

안전. 루마테페론과 리스페리돈으로 치료받은 초기 정신병 환자에서 차등 추체외로 및 말초 대사 부작용을 조사합니다. 가설 2a). 리스페리돈은 루마테페론보다 더 많은 EPS를 유발하며 이는 프로락틴의 더 큰 증가와 관련이 있습니다. 가설 2b). 리스페리돈은 루마테페론보다 더 큰 체중 증가를 유발하며 이는 혈장 지질의 증가와 관련이 있습니다.

배경:

Lumateperone은 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 효과, EPS 및 대사 증후군 측면에서 양성 안전성 프로파일 및 단일 용량의 이점을 가진 효과적인 비정형 항정신병제입니다. 만성 질환 정신병 환자에서 위약과 비교하여 효능 및 안전성이 확립되었습니다. 그러나 루마테페론은 활성 대조약에 대해 테스트되지 않았거나 초회 정신병에서 검사되지 않았습니다. 치료되지 않은 정신병의 기간을 줄이는 것이 중요하다는 인식과 함께 정신병 초기에 항정신병 약물의 효능과 안전성을 확립하는 것이 중요해졌습니다. 초기 정신병 환자는 만성 질환 환자보다 더 강력하게 반응하는 경향이 있지만 부작용에 더 민감할 수 있습니다. 또한, 이전의 항정신병 약물 노출이 없거나 최소한이기 때문에 초기 정신병 샘플은 새로운 화합물의 효능을 뒷받침하는 뇌 메커니즘을 조사할 수 있는 더 나은 기회를 제공합니다.

글루타메이트 이상은 주로 단일 복셀 양성자 자기 공명 분광법(1H-MRS)으로 정신분열증에서 기록되었습니다. 3차원 에코 평면 분광 이미징(3D-EPSI) 및 흑색질(S-N)의 도파민 농도에 대한 민감한 프록시인 뉴로멜라닌의 자기 공명 스캐닝을 사용한 글루메이트(글루타메이트 플러스 글루타민 즉, Glx)의 전체 뇌 측정이 최근 구현되었습니다. S-N은 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 조현병 및 양극성-I 피험자에서 증가된 도파민 방출이 생체 내에서 기록된 배측-선조 말단 필드의 기원입니다. 뇌 도파민과 글루타메이트에 대한 루마테페론 효과는 정신병의 설치류 모델에서 문서화되었습니다. 이 파일럿 연구는 초기 정신병 환자에서 루마테페론이 도파민 및 글루타메이트 대사의 중심 측정치에 미치는 생체 내 효과와 효능과의 관계를 조사하기 위해 제안되었습니다.

중요성. 이 제안에는 세 가지 중요한 구체적인 의미가 있습니다. 첫째, 초발 정신병에서 루마테르페론의 효능 및 내약성을 뒷받침하는 데이터는 정신분열증 및 기타 관련 장애의 초기 단계에서 이 약제의 임상적 사용을 장려할 것입니다. 루마테페론의 단일 용량 프로파일은 종종 순응도 문제가 있는 이러한 환자들에게 분명한 이점입니다. 둘째, glutamatergic 적자의 위치를 ​​식별하는 것은 지속적인 정신병 증상을 개선하기 위한 향후 신경 조절 연구를 위한 프로브 배치를 알리는 데 중요합니다. 예를 들어, 부분적으로 반응하는 환자에서 특정 피질 영역(내측 대상과 같은)이 지속적으로 Glx를 증가시키는 경우, 내측 대상을 대상으로 하는 저주파 경두개 자기 자극(TMS)은 이용 가능한 항정신병 치료에 실패한 환자의 증상을 개선할 수 있습니다. 또는 Glx의 임상 관련 감소는 특정 위치를 대상으로 하는 고주파수 TMS를 ​​지원합니다. 마지막으로, 이러한 연구는 이러한 질병의 분자적 토대를 조사하기 위한 정신분열증 및 양극성-I의 향후 사후 연구를 위한 해부학적 위치 선택에 정보를 제공할 것입니다. 이것은 DA-2 봉쇄를 넘어서는 정신병에 대한 새로운 화합물의 개발에 중요합니다.

실험 설계 및 방법. 주제. 기준선에서 두 그룹: 첫 번째 에피소드 정신병(FEP) 환자 및 HV. 그 후, FEP는 6주 동안 리스페리돈 또는 루마테페론에 무작위 배정됩니다. 모든 FEP 피험자는 3D 1H-MRS 및 S-N 뉴로멜라닌에 대한 MRI로 기준선과 할당된 항정신병 치료 6주 후에 두 번 스캔됩니다. HV 그룹은 기준선에서 한 번 스캔됩니다.

연구의 임상 단계. 이 연구는 선별, 이중 맹검 및 전환의 세 가지 임상 단계를 거칩니다.

i) 스크리닝. 정보에 입각한 동의 후 피험자는 포함 및 제외 기준에 대해 선별됩니다. 포함된 경우 피험자는 SCID 인터뷰 및 병력을 완료합니다. HV는 또한 MATRICS 인지 배터리, MRI 스캔 1회를 완료하고 연구를 완료할 것입니다. FEP는 기본 MRI 및 실험실 작업(CBC, UA, 화학, TSH, 간 패널, 프로락틴, 지질 및 공복 혈당 -FBS) 및 신체 검사를 완료합니다.

ii) 이중 맹검. 기본 임상 측정에는 정신 병리학 및 운동 장애 등급이 포함됩니다. FEP는 베이스라인에서 루마테페론(단일 용량 42mg/일) 대 리스페리돈(1mg 정제, 목표 용량 1~4mg/일) 치료에 1:1로 무작위 배정됩니다. 연구 정신과 의사의 임상 평가에 따라 매 방문 시 연구 약국 직원이 알약을 맹검하고 1주 분량을 분배합니다. 환자는 정신병/조증 증상을 표적으로 하는 맹검 약물의 저녁에 1~4정을 복용합니다. 치료하는 정신과 의사의 재량에 따라 맹검되지 않은 추가 향정신성 약물이 허용됩니다. b) 로라제팜 1-4mg/일(정좌불능증, 불안 또는 불면증의 경우); c) 프로프라놀롤 20-120mg/일(정좌불능증의 경우); 및 d) 불면증에 대한 트라조돈 50 내지 200 mg/일. 이러한 보조 의약품은 연구의 일부로 연구 약국에서 제공하지 않습니다. 피험자는 지역 약국에서 조제할 일반 처방전을 받게 됩니다.

임상 반응, 내약성, 순응도를 평가하고 맹검 및 보조 약물을 조정하기 위해 연구 정신과 의사 및 임상 코디네이터가 매주 환자를 보게 됩니다. 연구 종료(6주 치료 후)에는 MATRICS, 두 번째 MRI 및 두 번째 혈액 검사 세트(프로락틴, 지질 및 FBS)도 포함됩니다.

환자가 할당된 치료에 대해 현저하고 지속적인 불내성을 경험하는 경우(예: 프로프라놀롤 또는 로라제팜 치료에도 불구하고 벤즈트로핀 또는 정좌불능증으로 호전되지 않는 파킨슨병) 초기 약물은 맹목적으로 대체 항정신병제로 전환됩니다. 맹검 약물 전환이 원래 약물로 치료한지 3주 이후에 발생하는 경우 연구 종료 평가는 약물 전환 날짜에 가능한 한 가깝게 완료되도록 진행됩니다. 전환이 치료 3주 전에 발생하는 경우 총 6주간의 맹검 치료 후 연구 종료 평가가 계획대로 수행됩니다(목표는 연구 평가 종료 전에 특정 항정신병 약물에 대한 최대 노출 기간을 보장하는 것입니다). 구현됩니다). 환자의 정신병/조증 증상이 예상대로 반응하지 않는 경우 눈가림 약물을 점차 증량합니다(1일 최대 4정). 그러나 응답 부족이 지속되면 연구 정신과 의사는 맹목적으로 약물을 전환할 수 있는 옵션도 갖게 됩니다(점진적인 적정으로 인해 응답 부족으로 인한 약물 전환은 매우 드물 것으로 예상됨). 연구 종료 평가는 편협으로 인해 전환할 때와 마찬가지로 진행됩니다.

iii) 전환 마지막으로, 환자는 루마테페론(연구 후원자가 최대 6개월 동안 제공)을 사용한 공개 라벨 항정신병 치료 또는 치료 표준에 따라 다른 약제(환자가 책임짐)로 전환됩니다. 환자는 환자가 선택한 지역사회 기반 제공자에게 다시 회부되기 전에 선택한 치료에 대한 안정화를 위해 연구 정신과 의사가 4주 동안 매주 보게 됩니다. 치료 표준과 일치하는 약리학적 및 심리사회적 다른 치료법도 이 전환 단계 동안 피험자에게 권장됩니다.

씨). 자기 공명. MR 스캔은 모든 피험자에 대해 기준선에서 한 번, FEP에 대한 이중 맹검 치료 6주 후에 한 번 수행됩니다. 프로토콜은 구조적 MRI, Neuromelanin 및 EPSI 스캔으로 구성됩니다.

디). 임상 등급. 환자는 양성 및 음성 증상 등급 척도(PANSS), Young Mania 등급 척도의 조증, Calgary Depression Scale 및 Columbia Suicide Severity Rating Scale의 우울 증상을 사용하여 정신병리학적 평가를 받게 됩니다. 그들은 파킨슨증에 대한 Simpson-Angus Scale(SAS), Barnes Akathisia Scale(BAS) 및 지연성 이상운동증에 대한 AIMS(Assessment of Involuntary Movement) 척도로 운동 부작용에 대해 평가됩니다.

이자형). 신경인지 및 기능 측정. 정신병 연구의 표준인 MATRICS는 전반적인 신경인지 결과이며 모든 과목에서 한 번 수집됩니다. MATRICS는 처리 속도, 주의/경계, 작업 기억, 언어 학습, 시각적 학습, 추론 및 문제 해결, 사회적 인지 등 여러 영역을 평가합니다. HV의 기준선에서 한 번, FEP에서 6주 치료 종료 시 한 번 수집됩니다(급성 정신병의 영향과는 별개로 근본적인 인지 능력을 더 잘 반영하기 위해).

기능적 결과는 SLOF(Specific Levels of Functioning Scale)로 기준선에서 평가됩니다. SLOF는 정신병 환자의 간병인에게 시행되며 개인 관리 기술, 신체 기능, 대인 관계, 사회적 수용성, 지역 사회 생활 활동 및 업무 기술의 6개 영역을 검사합니다. Daily Real-World Outcomes 검증 연구에서는 SLOF가 신경인지 및 일상 생활 기술의 성능 기반 지표와 가장 밀접하게 관련되어 있음을 발견했습니다.

에프). 실험실 조치. 모든 FEP 대상자는 혈액조영술(CBC), 화학(chem7), 간 기능(간 패널), 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 소변 분석을 포함하는 이중 맹검 치료를 시작하기 전에 안전성을 평가하기 위한 기본 임상 측정을 받게 됩니다. 내약성(목표 2에 따라)을 검사하기 위해 혈청 프로락틴, 지질 및 공복 혈당을 기준선과 이중 맹검 치료 6주 후에 수집합니다. 모든 혈액 작업은 오전에 금식하는 동안 수집됩니다. 또한 모든 피험자(FEP 및 HV)는 MR 스캔 당일에 소변 약물 선별 검사를 받게 됩니다. 마지막으로, 임신 여성에 대한 MRI 노출을 방지하기 위해 각 MRI 스캔 당일 가임 연령의 모든 여성 참가자에서 소변 임신 테스트를 수집합니다.