Relación entre la eficacia de la lumateperona y el glutamato cerebral y la dopamina (Lumafep)

Eficacia. Examinar las relaciones diferenciales entre la eficacia antipsicótica y los cambios en el metabolismo dopaminérgico y glutamatérgico central en pacientes con psicosis temprana tratados con lumateperona y risperidona. Hipótesis 1a). La eficacia de la lumateperona estará directamente relacionada con la neuromelanina estriatal y los cambios en el glutamato del cíngulo medial. Hipótesis 1b). Con risperidona, la relación con la eficacia estará restringida a cambios en la neuromelanina estriatal. Las medidas de glutamato cerebral y dopamina se recopilarán una vez en controles sanos para ayudar en la interpretación de los hallazgos de psicosis de referencia.

Seguridad. Examinar los efectos secundarios metabólicos periféricos y extrapiramidales diferenciales en pacientes con psicosis temprana tratados con lumateperona y risperidona. Hipótesis 2a). La risperidona provocará más EPS que la lumateperona, y esto estará relacionado con mayores aumentos de prolactina. Hipótesis 2b). La risperidona provocará un mayor aumento de peso que la lumateperona, y esto estará relacionado con incrementos de los lípidos plasmáticos.

Fondo:

La lumateperona es un antipsicótico atípico eficaz con efectos de dopamina, serotonina y glutamato, un perfil de seguridad benigno en términos de SEP y síndrome metabólico y la ventaja de una dosis única. Se ha establecido la eficacia y la seguridad en comparación con el placebo en pacientes psicóticos con enfermedades crónicas. Sin embargo, la lumateperona no se ha probado frente a un comparador activo ni se ha examinado en el primer episodio de psicosis. Con el reconocimiento de la importancia de reducir la duración de la psicosis no tratada, se vuelve fundamental establecer la eficacia y la seguridad de los antipsicóticos en las primeras etapas de la psicosis. Los pacientes con psicosis temprana tienden a responder con más fuerza que los pacientes con enfermedades crónicas, pero pueden ser más sensibles a los efectos secundarios. Además, debido a la ausencia o la mínima exposición previa a los antipsicóticos, una muestra de psicosis temprana ofrece una mejor oportunidad para examinar los mecanismos cerebrales que subyacen a la eficacia de los nuevos compuestos.

Las anomalías del glutamato se han documentado en la esquizofrenia principalmente con espectroscopía de resonancia magnética de protones de un solo vóxel (1H-MRS). Recientemente se ha implementado la medición de glumato en todo el cerebro (glutamato más glutamina, es decir, Glx) con imágenes espectroscópicas ecoplanares tridimensionales (3D-EPSI) y resonancia magnética de neuromelanina, un indicador sensible de la concentración de dopamina en la sustancia negra (S-N). El S-N es el origen de los campos terminales dorso-estriatales, donde se ha documentado in-vivo un aumento de la liberación de dopamina en sujetos con esquizofrenia y bipolar-I con tomografía por emisión de positrones (PET). Los efectos de la lumateperona sobre la dopamina y el glutamato del cerebro se han documentado en modelos de psicosis en roedores. Se propone este estudio piloto para examinar los efectos in vivo de la lumateperona en las medidas centrales del metabolismo de la dopamina y el glutamato y su relación con la eficacia, en pacientes con psicosis temprana.

Significado. Hay tres implicaciones específicas significativas para esta propuesta. En primer lugar, los datos que respaldan la eficacia y la tolerabilidad de la lumaterperona en el primer episodio de psicosis alentarán el uso clínico de este agente en las primeras etapas del curso de la esquizofrenia y otros trastornos relacionados. El perfil de dosis única de lumateperona es claramente una ventaja en estos pacientes que a menudo tienen problemas de cumplimiento. En segundo lugar, identificar la ubicación de los déficits glutamatérgicos es fundamental para informar la ubicación de la sonda para futuros estudios de neuromodulación, destinados a mejorar los síntomas psicóticos persistentes. Por ejemplo, si un área cortical particular (como el cingulado medial) tiene Glx persistentemente aumentada en pacientes que responden parcialmente, la estimulación magnética transcraneal (TMS) de baja frecuencia dirigida al cingulado medial puede dar como resultado una mejoría sintomática para los pacientes que fracasan con la terapia antipsicótica disponible. Alternativamente, las reducciones clínicamente relevantes en Glx apoyarían la TMS de alta frecuencia dirigida a ubicaciones específicas. Finalmente, estos estudios también informarán la selección del sitio anatómico para futuros estudios post mortem de esquizofrenia y bipolar-I destinados a examinar los fundamentos moleculares de estas enfermedades. Esto es fundamental para el desarrollo de nuevos compuestos para la psicosis que van más allá del bloqueo de DA-2.

Diseño Experimental y Métodos. Asignaturas. Dos grupos al inicio del estudio: pacientes con primer episodio de psicosis (FEP) y HV. Posteriormente, FEP se aleatorizará a risperidona o lumateperona durante 6 semanas. Todos los sujetos con FEP serán escaneados dos veces con MRI para 1H-MRS 3D y neuromelanina S-N, al inicio del estudio y después de 6 semanas de terapia antipsicótica asignada. El grupo HV se escaneará una vez al inicio.

Fases clínicas del estudio. El estudio tendrá tres fases clínicas: Cribado, Doble Ciego y Transición.

i) Detección. Después del consentimiento informado, los sujetos serán seleccionados para los criterios de inclusión y exclusión. Si se incluye, los sujetos completarán una entrevista SCID y un historial médico. HV también completará la batería cognitiva MATRICS, una resonancia magnética y finalizará con el estudio. FEP completará la resonancia magnética inicial y el trabajo de laboratorio (CBC, UA, química, TSH, panel hepático, prolactina, lípidos y azúcar en sangre en ayunas -FBS), así como un examen físico.

ii) Doble ciego. Las medidas clínicas de referencia incluirán calificaciones de trastornos del movimiento y psicopatología. La FEP se aleatorizará 1:1 al inicio del tratamiento con lumateperona (dosis única de 42 mg/día) frente a risperidona (tableta de 1 mg, dosis objetivo entre 1 y 4 mg/día). Las tabletas serán cegadas y el personal de la farmacia de investigación dispensará un suministro de 1 semana en cada visita, luego de las evaluaciones clínicas del psiquiatra de investigación. Los pacientes tomarán entre 1 y 4 comprimidos por la noche de medicación ciega dirigida a los síntomas psicóticos/maníacos. Se permitirán los siguientes medicamentos psicotrópicos complementarios no ciegos a discreción del psiquiatra tratante: a) benztropina 1-4 mg/día (para parkinsonismo o distonía); b) lorazepam 1-4 mg/día (para acatisia, ansiedad o insomnio); c) propranolol 20-120 mg/día (para acatisia); yd) trazodona 50 a 200 mg/día para el insomnio. La farmacia de investigación no proporcionará estos medicamentos complementarios como parte del estudio. El sujeto obtendrá una receta regular para surtir en su farmacia local.

Los pacientes serán vistos semanalmente por el psiquiatra de investigación y el coordinador clínico para evaluar la respuesta clínica, la tolerabilidad, el cumplimiento y para ajustar el ciego y cualquier medicación suplementaria. El final del estudio (después de 6 semanas de tratamiento) también incluirá las MATRICES, la segunda resonancia magnética y la segunda serie de análisis de sangre (prolactina, lípidos y FBS).

Si los pacientes experimentan alguna intolerancia persistente significativa al tratamiento asignado (por ejemplo, parkinsonismo que no mejora con benztropina o acatisia a pesar del tratamiento con propranolol o lorazepam), su medicación inicial se cambiará ciegamente al antipsicótico alternativo. Si el cambio de medicación a ciegas se produce a las 3 semanas de tratamiento con el fármaco original o después, las evaluaciones del final del estudio se adelantarán para que se completen lo más cerca posible de la fecha del cambio de medicación. Si el cambio se produce antes de las 3 semanas de tratamiento, las evaluaciones del final del estudio se llevarán a cabo según lo planeado, después de un total de 6 semanas de tratamiento ciego (el objetivo es garantizar la duración máxima de exposición a un antipsicótico en particular antes de las evaluaciones del final del estudio). son implementados). Si los síntomas psicóticos/maníacos del paciente no responden como se esperaba, la medicación ciega se aumentará gradualmente (hasta 4 tabletas por día). Sin embargo, si persiste la falta de respuesta, el psiquiatra de investigación también tendrá la opción de cambiar el medicamento a ciegas (debido a la titulación gradual, esperamos que el cambio de medicamento debido a la falta de respuesta sea muy raro). Las evaluaciones de fin de estudio se adelantarán como cuando se cambia por intolerancia.

iii) Transición Finalmente, los pacientes pasarán al tratamiento antipsicótico de etiqueta abierta con lumateperona (proporcionado por el patrocinador del estudio por hasta 6 meses) o a cualquier otro agente según el estándar de atención (del cual el paciente será responsable). Los pacientes serán vistos semanalmente durante 4 semanas por el psiquiatra de investigación para estabilizarlos en el tratamiento seleccionado antes de ser remitidos nuevamente a un proveedor comunitario elegido por el paciente. También se recomendará al sujeto cualquier otra terapia, farmacológica y psicosocial, que sea consistente con el estándar de atención durante esta fase de transición.

C). Resonancia magnetica. Las exploraciones por RM se realizarán una vez al inicio para todos los sujetos y una vez después de 6 semanas de tratamiento doble ciego para FEP. El protocolo consta de resonancia magnética estructural, neuromelanina y escaneos EPSI.

d). Calificaciones clínicas. Los pacientes serán evaluados por psicopatología con: la Escala de calificación de síntomas positivos y negativos (PANSS), manía con la Escala de calificación de manía joven, síntomas depresivos con la Escala de depresión de Calgary y la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia. Se evaluarán los efectos secundarios del movimiento con la escala de Simpson-Angus (SAS) para el parkinsonismo, la escala de acatisia de Barnes (BAS) y la escala de evaluación del movimiento involuntario (AIMS) para la discinesia tardía.

mi). Medidas neurocognitivas y funcionales. MATRICS, el estándar en la investigación de la psicosis, es un resultado neurocognitivo general y se recopilará en todos los sujetos una vez. MATRICS evalúa varios dominios: velocidad de procesamiento, atención/vigilancia, memoria de trabajo, aprendizaje verbal, aprendizaje visual, razonamiento y resolución de problemas, y cognición social. Se recopilará una vez al inicio en HV y una vez al final de las 6 semanas de tratamiento en FEP (para que refleje mejor la capacidad cognitiva subyacente además del impacto de la psicosis aguda).

El resultado funcional se evaluará al inicio del estudio con la escala de niveles específicos de funcionamiento (SLOF). El SLOF se administra al cuidador de un paciente psicótico y examina 6 dominios: habilidades de cuidado personal, funcionamiento físico, relaciones interpersonales, aceptabilidad social, actividades de la vida comunitaria y habilidades laborales. El estudio Validation of Everyday Real-World Outcomes encontró que el SLOF tiene una relación más sólida con los índices basados ​​en el desempeño de la neurocognición y las habilidades de la vida cotidiana.

F). Medidas de laboratorio. Todos los sujetos con FEP se someterán a medidas clínicas de referencia para evaluar la seguridad antes de comenzar el tratamiento doble ciego, incluidos hemograma (CBC), química (chem7), función hepática (panel hepático), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y análisis de orina. Para examinar la tolerabilidad (según el Objetivo 2), se recolectarán la prolactina sérica, los lípidos y el azúcar en sangre en ayunas al inicio y después de 6 semanas de tratamiento doble ciego. Todos los análisis de sangre se realizarán en ayunas, por la mañana. Además, a todos los sujetos (FEP y HV) se les realizará una prueba de detección de drogas en orina el día de la RM. Finalmente, para evitar la exposición a la IRM de mujeres embarazadas, se recolectará una prueba de embarazo en orina en todas las mujeres participantes en edad fértil el día de cada exploración por IRM.