Forholdet mellem effektiviteten af ​​Lumateperone og hjerneglutamat og dopamin (Lumafep)

Effektivitet. At undersøge de forskellige sammenhænge mellem antipsykotisk effekt og ændringer i central dopaminerg og glutamaterg metabolisme hos lumateperon- og risperidonbehandlede tidlige psykosepatienter. Hypotese 1a). Lumateperons effekt vil være direkte relateret til både striatal neuromelanin og mediale cingulat glutamat ændringer. Hypotese 1b). Med risperidon vil forholdet til virkning være begrænset til striatale neuromelaninforandringer. Målinger af hjerneglutamat og dopamin vil blive indsamlet én gang i raske kontroller for at hjælpe med fortolkningen af ​​baseline psykosefund.

Sikkerhed. At undersøge de differentielle ekstrapyramidale og perifere metaboliske bivirkninger hos lumateperon- og risperidonbehandlede tidlige psykosepatienter. Hypotese 2a). Risperidon vil forårsage mere EPS end lumateperon, og dette vil være relateret til større stigninger i prolaktin. Hypotese 2b). Risperidon vil forårsage større vægtøgning end lumateperon, og dette vil være relateret til stigninger i plasmalipider.

Baggrund:

Lumateperon er et effektivt atypisk antipsykotikum med dopamin-, serotonin- og glutamateffekter, en godartet sikkerhedsprofil med hensyn til EPS og metabolisk syndrom og fordelen ved en enkelt dosis. Effekt og sikkerhed er blevet fastslået sammenlignet med placebo hos kronisk syge psykotiske patienter. Lumateperon er dog ikke blevet testet mod en aktiv komparator eller undersøgt i første episode psykose. Med erkendelsen af ​​vigtigheden af ​​at reducere varigheden af ​​ubehandlet psykose, bliver det afgørende at fastslå effektiviteten og sikkerheden af ​​antipsykotika tidligt i psykose. Tidlige psykosepatienter har en tendens til at reagere mere robust end kronisk syge patienter, men kan være mere følsomme over for bivirkninger. På grund af den manglende eller minimale tidligere antipsykotiske eksponering giver en tidlig psykoseprøve desuden en bedre mulighed for at undersøge hjernemekanismer, der ligger til grund for effektiviteten af ​​nye forbindelser.

Glutamatabnormiteter er blevet dokumenteret ved skizofreni hovedsageligt med enkelt-voxel proton magnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS). Helhjernemåling af glumat (glutamat plus glutamin, dvs.: Glx) med tredimensionel ekkoplan spektroskopisk billeddannelse (3D-EPSI) og magnatisk resonansscanning af neuromelanin, en følsom proxy for dopaminkoncentration i substantia nigra (S-N) er for nylig blevet implementeret. S-N er oprindelsen til de dorsal-striatale terminale felter, hvor en øget dopaminfrigivelse er blevet dokumenteret in vivo hos skizofreni og bipolar-I-patienter med positronemissionstomografi (PET). Lumateperons virkninger på hjernens dopamin og glutamat er blevet dokumenteret i gnavermodeller af psykose. Denne pilotundersøgelse foreslås at undersøge in vivo-effekterne af lumateperon på centrale mål for dopamin- og glutamatmetabolisme og deres forhold til effektivitet hos patienter med tidlig psykose.

Betydning. Der er tre væsentlige specifikke konsekvenser for dette forslag. For det første vil data, der understøtter effektiviteten og tolerabiliteten af ​​lumaterperon i første episode af psykose, tilskynde til klinisk brug af dette middel tidligt i forløbet af skizofreni og andre relaterede lidelser. Enkeltdosisprofilen af ​​lumateperon er klart en fordel hos disse patienter, som ofte har problemer med compliance. For det andet er det afgørende at identificere placeringen af ​​glutamaterge underskud for at informere om sondeplacering til fremtidige neuromodulationsstudier, der sigter mod at forbedre vedvarende psykotiske symptomer. For eksempel, hvis et bestemt kortikalt område (som det mediale cingulate) vedvarende har øget Glx hos delvist reagerende patienter, kan lavfrekvent transkraniel magnetisk stimulation (TMS) rettet mod det mediale cingulate resultere i symptomatisk forbedring for patienter, som ikke har tilgængelig antipsykotisk behandling. Alternativt ville klinisk relevante reduktioner i Glx understøtte højfrekvente TMS målrettet mod specifikke lokationer. Endelig vil disse undersøgelser også informere anatomisk stedudvælgelse til fremtidige postmortem undersøgelser af skizofreni og bipolar-I med henblik på at undersøge de molekylære grundlag for disse sygdomme. Dette er afgørende for udviklingen af ​​nye forbindelser til psykose, der går ud over DA-2 blokade.

Eksperimentelt design og metoder. Emner. To grupper ved baseline: første episode psykose (FEP) patienter og HV'er. Efterfølgende vil FEP blive randomiseret til risperidon eller lumateperon i 6 uger. Alle FEP-personer vil blive scannet to gange med MRI for 3D 1H-MRS og S-N neuromelanin, ved baseline og efter 6 ugers tildelt antipsykotisk behandling. HV-gruppen vil blive scannet én gang ved baseline.

Studiets kliniske faser. Studiet vil have tre kliniske faser: Screening, Double Blind og Transition.

i) Screening. Efter informeret samtykke vil forsøgspersoner blive screenet for inklusions- og eksklusionskriterier. Hvis inkluderet, vil forsøgspersoner gennemføre et SCID-interview og en sygehistorie. HV vil også gennemføre det kognitive MATRICS-batteri, en MR-scanning og vil være færdig med undersøgelsen. FEP vil fuldføre baseline MR og laboratoriearbejde (CBC, UA, kemi, TSH, leverpanel, prolaktin, lipider og fastende blodsukker -FBS) samt en fysisk undersøgelse.

ii) Dobbelt blind. Baseline kliniske mål vil omfatte psykopatologi og bevægelsesforstyrrelser vurderinger. FEP vil blive randomiseret 1:1 ved baseline til behandling med lumateperon (enkeltdosis 42 mg/dag) vs. risperidon (1 mg tablet, måldosis mellem 1 og 4 mg/dag). Tabletterne vil blive blindet, og en 1-uges forsyning vil blive udleveret af forskningsapotekets personale ved hvert besøg efter kliniske vurderinger fra forskningspsykiateren. Patienterne vil tage mellem 1 og 4 tabletter om aftenen med blind medicin rettet mod psykotiske/maniske symptomer. Følgende ikke-blindede supplerende psykotrope lægemidler vil være tilladt efter den behandlende psykiaters skøn: a) benztropin 1-4 mg/dag (mod parkinsonisme eller dystoni); b) lorazepam 1-4 mg/dag (mod akatisi, angst eller søvnløshed); c) propranolol 20-120 mg/dag (til akatisi); og d) trazodon 50 til 200 mg/dag mod søvnløshed. Disse supplerende lægemidler vil ikke blive leveret af forskningsapoteket som en del af undersøgelsen. Forsøgspersonen får en almindelig recept til at udfylde på sit lokale apotek.

Patienterne vil blive tilset ugentligt af forskningspsykiateren og den kliniske koordinator for at vurdere klinisk respons, tolerabilitet, compliance og for at justere den blindede og eventuel supplerende medicin. Slutningen af ​​undersøgelsen (efter 6 ugers behandling) vil også omfatte MATRICS, den anden MR og det andet sæt blodprøver (prolaktin, lipider og FBS).

Hvis patienter oplever nogen betydelig vedvarende intolerance over for den tildelte behandling (f.eks. parkinsonisme, der ikke forbedres med benztropin eller akatisi på trods af behandling med propranolol eller lorazepam), vil deres initiale medicin blive blindt skiftet til det alternative antipsykotikum. Hvis det blindede medicinskifte sker ved eller efter 3 ugers behandling med det originale lægemiddel, vil undersøgelsens afslutningsvurderinger blive fremrykket for at blive afsluttet så tæt som muligt på datoen for skift af medicin. Hvis skiftet sker før 3 ugers behandling, vil afslutningen af ​​undersøgelsesvurderingerne finde sted som planlagt, efter i alt 6 ugers blindet behandling (målet er at sikre den maksimale varighed af eksponering for et bestemt antipsykotikum før afslutningen af ​​undersøgelsesvurderingerne er implementeret). Hvis patientens psykotiske/maniske symptomer ikke reagerer som forventet, vil den blindede medicin gradvist øges (op til 4 tab pr. dag). Men hvis manglende respons fortsætter, vil forskningspsykiateren også have mulighed for at skifte medicinen blindt (på grund af den gradvise titrering forventer vi, at medicinskiftet på grund af manglende respons er meget sjældent). Studieafslutningsvurderinger vil blive fremrykket som ved skift på grund af intolerance.

iii) Overgang Endelig vil patienter blive overført til åben antipsykotisk behandling med lumateperon (leveret af undersøgelsessponsor i op til 6 måneder) eller til ethvert andet middel i henhold til standardbehandling (som patienten er ansvarlig for). Patienterne vil blive tilset ugentligt i 4 uger af forskningspsykiateren med henblik på stabilisering af den valgte behandling, før de bliver henvist tilbage til en lokal udbyder efter patientens valg. Enhver anden terapi, farmakologisk og psykosocial, som er i overensstemmelse med standarden for pleje, vil også blive anbefalet til forsøgspersonen i denne overgangsfase.

c). Magnetisk resonans. MR-scanninger vil blive udført én gang ved baseline for alle forsøgspersoner og én gang efter 6 ugers dobbeltblind behandling for FEP. Protokollen består af strukturel MR-, Neuromelanin- og EPSI-scanninger.

d). Kliniske vurderinger. Patienter vil blive evalueret for psykopatologi med: Positive And Negative Symptoms Rating Scale (PANSS), mani med Young Mania Rating Scale, depressive symptomer med Calgary Depression Scale og Columbia Suicide Severity Rating Scale. De vil blive vurderet for bevægelsesbivirkninger med Simpson-Angus Scale (SAS) for parkinsonisme, Barnes Akathisia Scale (BAS) og Assessment of Involuntary Movement (AIMS) skalaen for tardiv dyskinesi.

e). Neurokognitive og funktionelle tiltag. MATRICS, standarden inden for psykoseforskning, er et overordnet neurokognitivt resultat og vil blive indsamlet i alle fag én gang. MATRICS evaluerer flere domæner: bearbejdningshastighed, opmærksomhed/bevågenhed, arbejdshukommelse, verbal læring, visuel læring, ræsonnement og problemløsning og social kognition. Det vil blive indsamlet én gang ved baseline i HV og én gang ved afslutningen af ​​6 ugers behandling i FEP (så det bedre afspejler den underliggende kognitive kapacitet bortset fra virkningen af ​​akut psykose).

Funktionelt resultat vil blive vurderet ved baseline med skalaen for specifikke funktionsniveauer (SLOF). SLOF administreres til omsorgspersonen for en psykotisk patient og undersøger 6 domæner: personlige plejefærdigheder, fysisk funktion, interpersonelle relationer, social accept, aktiviteter i samfundslivet og arbejdsfærdigheder. Validation of Everyday Real-World Outcomes-undersøgelsen fandt, at SLOF var mest robust relateret til præstationsbaserede indekser for neurokognition og hverdagsfærdigheder.

f). Laboratorieforanstaltninger. Alle FEP-personer vil gennemgå kliniske baseline-foranstaltninger for at vurdere sikkerheden, før de starter dobbeltblind behandling, inklusive hæmogram (CBC), kemi (chem7), leverfunktion (leverpanel), thyreoideastimulerende hormon (TSH) og urinanalyser. For at undersøge tolerabilitet (i henhold til mål 2) vil serumprolaktin, lipider og fasteblodsukker blive indsamlet ved baseline og efter 6 ugers dobbeltblind behandling. Al blodprøver vil blive indsamlet under faste, om morgenen. Alle forsøgspersoner (FEP og HV) vil også få foretaget en urinmedicinsk screening på dagen for MR-scanning. Endelig, for at forhindre MR-eksponering for gravide kvinder, vil der blive indsamlet en uringraviditetstest hos alle kvindelige deltagere i den fødedygtige alder på dagen for hver MR-scanning.