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IgG4 関連疾患の診断および予後バイオマーカー。

2024年5月3日 更新者：Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

IgG4 免疫グロブリン関連疾患 (IgG4-IRD) は、激しい炎症、線維症、浸潤、および末梢血中の IgG4 レベルの上昇を特徴とする比較的新しい病態です。

この疾患への関心にもかかわらず、これらの診断基準には矛盾や偽陰性がないわけではありません。 実際、血清 IgG4 濃度の上昇が疾患の診断に重要な手がかりを提供する可能性があるにもかかわらず、血清 IgG4 濃度上昇の特異性と陽性的中率はそれぞれ 60 % と 34 % であると記載されています。 そして、特異性を向上させるためにカットオフ値を 2 倍に増加すると、IgG4 レベルの感度は 35 % に低下しました。

2014年に、活性型ER-IgG4を有する患者の血清中には、IgG4レベルが正常な患者であっても、健康な患者や他の自己免疫疾患を有する患者と比較して、血清中の形質芽細胞（CD19低値、CD20-、CD38+およびCD27+）濃度が上昇していることが記載された。病理。

さらに、いくつかの研究では、ER-IgG4 患者の末梢血と罹患組織の両方で濾胞性ヘルパー T (Thf) 細胞が増加していることが示されています。 これらの細胞は、リンパ節における胚中心の発達、IgG4 クラススイッチを駆動するインターロイキンの産生、および IgG4 分泌形質芽細胞および形質細胞の生成に関与していると考えられます。 これは、インターロイキン IL4、IL5、IL10、IL13 も、同様の症状を伴う他の免疫介在プロセスから ER-IgG4 を識別するのに関連している可能性があることを示唆しています。

行動目標:

  1. IgG4 関連疾患の末梢血中の形質芽球数およびその他の免疫学的マーカー (B リンパ球分化段階、濾胞性 T ヘルパーリンパ球 (Thf) および IL-4、IL5、IL-10、および IL-13) の診断的妥当性を評価する。
  2. これらのバイオマーカーと IgG4 関連疾患の炎症活性、臨床症状、および診断の確実性 (可能性、可能性、または確実性) との相関関係を評価する。
  3. IgG4 関連疾患患者の最初の 12 か月間の追跡調査中に、診断時のこれらのバイオマーカーの高い数値または濃度が再発の予後因子であるかどうかを評価する。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

  1. プロジェクト設計 このプロジェクトは、バイオマーカーの有効性を評価するための横断分析設計の最初の診断研究 (目的 1 ～ 2) で構成されます。 続いて、これらのバイオマーカーが治療後の IgG4 関連疾患患者の再発の予後因子であるかどうかを評価するために、2 番目の前向きコホート研究 (目的 3) が実施されます。
  2. プロジェクトの範囲 このプロジェクトは、バルセロナの AIS Dreta (Área Integral de Salud) の三次紹介センターであるサン パウ病院で実施されます。 この病院の人口は 407,550 人です。 IgG4 関連疾患は、病院での診断検査と治療が必要な稀な病気であるため、ほぼすべての症例が病院に紹介され、経過観察されます。 サン・パウ病院の機能的自己免疫部門では、研究者は全身性血管炎に関する専門的な診察を行っており、研究者は大動脈病理学部門（大動脈炎および後腹膜線維症の患者の供給源）の積極的な一員であり、研究者は患者との密接な関係を維持しています。この病理に関係する他の診療科（耳鼻咽喉科、消化器科、腎臓科）。
  3. 実施期間と募集手順 患者は、全身性自己免疫疾患のモノグラフ診察において、2023年4月から2023年12月までの間に順次サンプリングによって選択されます。
  4. サンプルサイズ IgG4 関連疾患は稀な疾患であるため、実用的かつ現実的なアプローチに基づいて定義されています。 バルセロナのサン・パウ病院で合計50人の参加者が募集される。 当センターでの 12 か月間で新たに診断された患者の合計となる IgG4 疾患患者 50 名と、変形性関節症または軟部組織の病状のある患者 50 名を募集することが計画されています。 以前の研究 (doi: 10.1097/MD.00000000000000003785) 血清 IgG4 濃度と活動性疾患との相関は r=0.17 で、IgG4+ 形質芽細胞 (10.1136/annrheumdis-2014-205233) と活動性疾患との相関は r=0.47 でした。 0.28 の差 (r1-r) を検出するための予想される人数は、ベータが 20%、アルファが 5% の 84 人の患者です。

  5. データ収集 病院データベースの電子カルテからデータを収集します。

    • 人口統計と疾患の評価: 人口統計 (年齢、性別) と疾患情報 (発症、症状の持続期間、治療法) の収集。 疾患の発症は、梅原基準に従って ER-IGg4 診断カウンセリングが行われた時点として定義されます。 結果イベント（病気の再発）のステータスとそれが発生した日付が収集されます。 追跡調査の開始日、転帰事象の日付、最後の追跡調査訪問、または被験者を失った場合の患者との最後の接触が収集される。
    • 臨床評価：臨床評価は、患者の臨床状態と補足的な放射線学的検査および血清学的検査の組み合わせを考慮して、医学的基準に従って実行され、患者を活動性または非活動性として分類します。
    • 放射線学的研究: 患者の診断および/または進化的制御のために実施される CT および/または FDG18F-PET/CT の形式での放射線学的検査からのデータが収集されます。 PET-CT の場合、影響を受ける臓器と 18F FDG の増加が考慮されます。 診断および対照訪問時にスキャンを受けた患者では、画像の定性的比較研究（変化なし、改善、悪化）が実行されます。
    • 臨床検査: 形質芽細胞は、B リンパ球の分化段階の 1 つです。 末梢血レベルでは、研究者は表面の分子を標識することでそれらを識別できます。 形質芽細胞は、CD45+ CD19+ IgM-IgD-CD27+ CD38high 細胞として定義されます。 これらのマーカーを使用すると、ナイーブ B リンパ球 (CD45+ CD19+ IgD+ CD27-)、辺縁帯 (CD45+ CD19+ IgD+ CD27+)、クラス非スイッチ (CD45+ CD19+ IgM+ IgD+ IgD+ CD27+ CD38-) などの他の分化段階を識別することもできます。クラススイッチドメモリー (CD45+ CD19+ IgM- IgD- CD27+ CD38-)、移行型メモリー (CD45+ CD19+ IgM+ IgD+ CD27- CD38high CD24high)、CD19low (CD45+ CD19low CD27+)、または CD21low (CD45+ CD19+ CD21low CD38-)。

    B リンパ球の分化段階を分析するために、研究者らはフローサイトメトリー分析を実行します。 簡単に説明すると、EDTA 中の末梢血から洗浄を行い、続いて蛍光色素で標識された目的の表面分子に対するさまざまなモノクローナル抗体による染色を行います。 15 分間のインキュベーション後、赤血球は溶解され、再度洗浄され、BD FACSLyric サイトメーターで分析されます。

    濾胞性 T ヘルパー (Thf) リンパ球と Thf1 および Thf2 亜集団の決定のために、研究者らはモノクローナル抗体染色によるサイトメトリー分析も行い、Tfh1 を CD4+ CD45RA- CXCR5+ CCR6- CXCR3+ T リンパ球、Tfh2 を CD4+ CD45RA- CXCR5+ CCR6- CXCR3 と定義します。 - Tリンパ球。

    インターロイキン IL-4、IL-5、IL-10、および IL-13 の分析は、血清から、それぞれについて個別の ELISA によって実行されます。

    生体サンプルと画像の分析は研究センター (サン パウ デ バルセロナ病院) で行われます。

  6. 変数の説明 6.1. ベースライン研究

    • 依存変数または応答変数: 疾患活動性、診断の確実性のさまざまな程度に応じた IgG4 関連疾患の有病率、臨床症状の種類、影響を受ける臓器の数、IGg4 濃度および急性期反応物質。
    • 独立変数: 形質芽球数、末梢血中の B リンパ球および Thf リンパ球の分化段階、およびインターロイキン (IL-4、IL-5、IL-10、および IL-13) の血清濃度。

    6.2.縦断的研究

    • 反応依存変数: 疾患の再発と疾患活動性の持続は、医学的基準に従って研究されます。
    • 独立変数: 形質芽球数、末梢血中の B リンパ球および Thf リンパ球の分化段階、およびインターロイキン (IL-4、IL-5、IL-10、および IL-13) の血清濃度。
    • 交絡する可能性のある変数: 人口動態 (年齢、性別、人種)、臓器特異性に基づく IgG4 関連疾患のサブタイプ、罹患臓器の数、症状の発現からの時間および治療開始までの時間、コルチコステロイドの累積用量、免疫調節または生物学的治療。
  7. フォローアップ ベースライン訪問では、人口統計および疾患情報が標準化された方法で収集されます。 採血は標準的な臨床慣行に従って 30 日以内に行われます。 CT や PET-CT などの画像検査は、通常、ベースライン来院の 1 か月前または後に実行されます。 フォローアップ訪問は、合併症や治療に対する副作用を示す場合を除き、追加の訪問を必要とせず、通常の臨床診療に従って 4 か月ごとに行われます。

  8. 統計分析 バイオマーカーレベルが正規分布に従わない場合、バイオマーカーレベルの対数変換が実行されます。

    • 目的 1 および 2: 感度、特異度、ROC 曲線下面積が計算されます。 適用条件に応じて、ピアソンまたはスピアマンの相関係数が使用されます。
    • 目的 3: 再発を予測するためのバイオマーカーの予後値を評価するために、一変量コックス回帰を実行します。 生存は、診断時のベースライン訪問から結果事象（炎症活動の再発または持続）の日までの時間として定義される。 フォローアップ中央値は、逆カプランマイヤー法に従って計算されます。 生存に関連する可能性のある他の要因（生物学的治療、コルチコステロイドの累積投与量、年齢、急性期反応物質）が追加されます。 バイオマーカーと従属変数の間の関連性を評価するために、バイナリロジスティック分析も実行されます。 有意水準は両側とも 5% に設定されます。 Windows 用の統計プログラム Stata 14.0 が使用されます。
  9. 倫理 この研究は、人を対象とした医学研究に関する国際的な倫理勧告に厳密に従って実施されます。 研究者は、生命倫理研究法 14/2007 に従って研究が確実に実施されるようにする責任があります。 研究を開始する前に、調査する病院の倫理委員会は、研究プロトコル、被験者に提供される情報、および使用されるインフォームドコンセントフォームを承認する必要があります。 CEIC はその後の治験実施計画書の修正について通知され、研究の倫理的側面の新たな評価が必要な場合には意見を求められる必要があります。 研究データの機密保持に関しては、12 月 5 日の基本法 3/2018 の「個人データの保護」の規定に従います。 あなたの名前はどの研究報告書にも掲載されず、あなたの身元は研究の目的を果たす場合、および医学的緊急事態または法的要件の場合を除き、いかなる人物にも開示されません。
  10. 制限 これは稀な疾患であるため、サンプルサイズが研究の主な制限となり、分析に含めることができる変数の数が制限されます。 この限界に対処するために、研究者らは当センターの残りのサービスや学際的な会議で本研究を広め、研究に参加できる可能性のある候補者を積極的に探します。 もう1つの制限は、症例の診断が臨床基準によって定義され、必ずしも病理組織学的に確認されるわけではないことです。 これは、研究の臨床的性質により避けられない制限です。 この理由から、通常は遡及的である組織病理学的に確認された症例の多くの研究と比較して、前向きのデザインを選択することが決定されました。 最後に、結果は独立したサンプルでは検証されないため、結果は状況に応じて解釈する必要があります。
  11. クロノグラム プロジェクトの総期間は 2 年です。患者の募集と参加、生体サンプルの処理を伴う現場作業に 18 か月。 過去 6 か月間は、結果の分析、解釈、および文書化のために確保されています。

研究の種類

観察的

入学 (推定)

50

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

  • 名前：Patricia Moya Alvarado, Doctor
  • 電話番号：639196767
  • メール：pmoyaa@santpau.cat

研究場所

  • スペイン
      • Barcelona、スペイン、08025
        • 募集
        • Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
        • コンタクト：

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

サンプリング方法

確率サンプル

調査対象母集団

サンパウ大学病院の高等大学における全身性自己免疫疾患の専門診療において

説明

包含基準:

  • 18歳以上の患者
  • 改訂された梅原診断基準に従ってIgG4関連疾患（可能性、可能性が高い、または確定的）と診断されている

除外基準:

  • がん患者
  • 線維症の二次的な原因
  • 肉芽腫症
  • キャッスルマン病
  • 血清陽性シェーグレン症候群
  • 原発性硬化性胆管炎。
  • 過去6か月以内にプレドニゾン5mg以上、免疫抑制剤または生物学的製剤による治療を受けた患者。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
介入・治療
場合
診断テスト：血液検査
血液検査

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
末梢血中の IgG4 の変化
時間枠：研究開始から1年後のベースラインからの変化

g/L 独立変数: 形質芽球数、末梢血中の B リンパ球および Thf リンパ球の分化段階、およびインターロイキン (IL-4、IL-5、IL-10、および IL-13) の血清濃度。

およびインターロイキンの血清濃度（IL-4、IL-5、IL-10、およびIL-13）。
研究開始から1年後のベースラインからの変化
IL-4の変化
時間枠：研究開始から1年後のベースラインからの変化
pg/mL
研究開始から1年後のベースラインからの変化
IL-5の変化
時間枠：研究開始から1年後のベースラインからの変化
pg/mL
研究開始から1年後のベースラインからの変化
IL-10の変化
時間枠：研究開始から1年後のベースラインからの変化
pg/mL
研究開始から1年後のベースラインからの変化
IL-13の変化
時間枠：研究開始から1年後のベースラインからの変化
pg/mL
研究開始から1年後のベースラインからの変化
形質芽細胞の変化
時間枠：研究開始から1年後のベースラインからの変化
SFU/百万
研究開始から1年後のベースラインからの変化

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

捜査官

  • 主任研究者：Patricia Moya Alvarado、Sant Pau

出版物と役立つリンク

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便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (推定)

2024年5月2日

一次修了 (推定)

2024年12月1日

研究の完了 (推定)

2024年12月1日

試験登録日

最初に提出

2023年1月11日

QC基準を満たした最初の提出物

2023年6月12日

最初の投稿 (実際)

2023年6月13日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年5月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年5月3日

最終確認日

2023年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • IIBSP-EIG-2022-92

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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