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Diagnostische und prognostische Biomarker für IgG4-bedingte Erkrankungen.

3. Mai 2024 aktualisiert von: Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Die IgG4-Immunglobulin-bedingte Erkrankung (IgG4-IRD) ist eine relativ neue Pathologie, die durch starke Entzündung, Fibrose, Infiltration und erhöhte IgG4-Spiegel im peripheren Blut gekennzeichnet ist.

Trotz des Interesses an der Krankheit sind diese Diagnosekriterien nicht frei von Diskrepanzen und falsch negativen Ergebnissen. Obwohl erhöhte Serum-IgG4-Konzentrationen einen wichtigen Hinweis für die Diagnose der Krankheit liefern können, wurde beschrieben, dass die Spezifität und der positive Vorhersagewert erhöhter Serum-IgG4-Konzentrationen 60 % bzw. 34 % betragen. Und als sie die Grenzwerte verdoppelten, um die Spezifität zu verbessern, sank die Sensitivität der IgG4-Spiegel auf 35 %.

Im Jahr 2014 wurde das Vorhandensein erhöhter Plasmablastenkonzentrationen (CD19 niedrig, CD20 -, CD38+ und CD27+) im Serum von Patienten mit aktivem ER-IgG4 beschrieben, selbst bei Patienten mit normalen IgG4-Spiegeln im Vergleich zu gesunden Patienten und anderen Autoimmunpatienten Pathologien.

Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass follikuläre T-Helferzellen (Thf) sowohl im peripheren Blut als auch im betroffenen Gewebe von Patienten mit ER-IgG4 erhöht sind. Diese Zellen scheinen für die Entwicklung von Keimzentren in Lymphknoten und für die Produktion von Interleukinen verantwortlich zu sein, die den IgG4-Klassenwechsel vorantreiben, sowie für die Bildung von IgG4-sekretierenden Plasmablasten und Plasmazellen. Dies legt nahe, dass die Interleukine IL4, IL5, IL 10 und IL13 auch für die Unterscheidung von ER-IgG4 von anderen immunvermittelten Prozessen mit ähnlichen Symptomen relevant sein könnten.

AKTIONSZIELE:

  1. Zur Bewertung der diagnostischen Validität der Plasmablastenzahl und anderer immunologischer Marker (B-Lymphozyten-Differenzierungsstadium, follikuläre T-Helfer-Lymphozyten (Thf) und IL-4, IL5, IL-10 und IL-13) im peripheren Blut für IgG4-bedingte Erkrankungen.
  2. Um die Korrelation dieser Biomarker mit der Entzündungsaktivität, der klinischen Manifestation und der diagnostischen Sicherheit (möglich, wahrscheinlich oder definitiv) einer IgG4-bedingten Erkrankung zu bewerten.
  3. Um zu bewerten, ob hohe Zahlen oder Konzentrationen dieser Biomarker bei der Diagnose prognostische Faktoren für einen Rückfall während der ersten 12 Monate der Nachbeobachtung bei Patienten mit IgG4-bedingter Erkrankung sind.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

  1. Projektdesign Das Projekt wird aus einer ersten diagnostischen Studie (Ziele 1-2) mit analytischem Querschnittsdesign bestehen, um die Gültigkeit der Biomarker zu bewerten. Anschließend wird eine zweite prospektive Kohortenstudie (Ziel 3) durchgeführt, um zu evaluieren, ob diese Biomarker prognostische Faktoren für einen Rückfall bei Patienten mit IgG4-bedingter Erkrankung nach der Behandlung sind.
  2. Umfang des Projekts Das Projekt wird im Hospital Sant Pau durchgeführt, einem tertiären Überweisungszentrum der AIS Dreta (Área Integral de Salud) in Barcelona. Das Krankenhaus versorgt eine Bevölkerung von 407.550 Einwohnern. Bei der IgG4-bedingten Erkrankung handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die diagnostische Tests und Behandlungen für den Einsatz im Krankenhaus erfordert. Daher werden fast alle Fälle an das Krankenhaus überwiesen und dort weiterverfolgt. In der Abteilung für funktionelle Autoimmunerkrankungen des Hospital de Sant Pau führen die Forscher monografische Konsultationen zu systemischer Vaskulitis durch. Die Forscher sind ein aktiver Teil der Abteilung für Aortenpathologie (Quelle von Patienten mit Aortitis und retroperitonealer Fibrose) und die Forscher pflegen eine enge Beziehung zu die anderen an dieser Pathologie beteiligten Dienste (HNO-Heilkunde, Verdauungs- und Nephrologie).
  3. Leistungszeitraum und Rekrutierungsverfahren Die Auswahl der Patienten erfolgt durch aufeinanderfolgende Stichproben zwischen April 2023 und Dezember 2023 in den monografischen Konsultationen zu systemischen Autoimmunerkrankungen.
  4. Stichprobengröße IgG4-bedingte Erkrankungen sind eine seltene Erkrankung und wurden daher nach einem pragmatischen und realistischen Ansatz definiert. Insgesamt werden 50 Teilnehmer im Krankenhaus Sant Pau in Barcelona rekrutiert. Es ist geplant, 50 Patienten mit IgG4-Erkrankung zu rekrutieren. Dies wäre die Gesamtheit der neu diagnostizierten Patienten während der 12 Monate in unserem Zentrum und 50 Patienten mit Arthrose oder Weichteilpathologie. In einer früheren Studie (doi: 10.1097/MD.00000000000000003785) Die Korrelation der Serum-IgG4-Konzentration mit aktiver Erkrankung betrug r=0,17, während die Korrelation von IgG4+-Plasmablasten (10,1136/annrheumdis-2014-205233) mit aktiver Erkrankung r=0,47 betrug. Die erwartete Größe zum Erkennen einer Differenz (r1-r) von 0,28 beträgt 84 Patienten mit einem Beta von 20 % und einem Alpha von 5 %.

  5. Datenerfassung Die Daten werden aus der elektronischen Krankenakte der Krankenhausdatenbank erfasst.

    • Demografische und Krankheitsbewertung: Erfassung demografischer (Alter, Geschlecht) und Krankheitsinformationen (Beginn, Dauer der Symptome, Behandlungen). Der Krankheitsbeginn wird als der Zeitpunkt definiert, zu dem eine ER-IGg4-Diagnoseberatung gemäß den Umehara-Kriterien durchgeführt wird. Der Status des Ergebnisereignisses (Krankheitsrückfall) und das Datum, an dem es auftritt, werden erfasst. Das Startdatum der Nachuntersuchung, das Datum des Ergebnisereignisses, der letzte Nachuntersuchungsbesuch oder der letzte Kontakt mit dem Patienten bei verlorenen Probanden werden erfasst.
    • Klinische Bewertung: Die klinische Bewertung erfolgt nach medizinischen Kriterien unter Berücksichtigung der Kombination aus dem klinischen Status des Patienten und den ergänzenden radiologischen und serologischen Untersuchungen, wobei der Patient als aktiv oder inaktiv eingestuft wird.
    • Radiologische Studien: Es werden Daten aus radiologischen Untersuchungen in Form von CT und/oder FDG18F-PET/CT erhoben, die zur Diagnose und/oder evolutionären Kontrolle der Patienten durchgeführt werden. Dabei werden die betroffenen Organe und der Anstieg von 18F FDG im Falle der PET-CT berücksichtigt. Bei den Patienten, die bei Diagnose- und Kontrollbesuchen gescannt werden, wird eine qualitative Vergleichsstudie der Bilder durchgeführt (keine Veränderung, Verbesserung, Verschlechterung).
    • Laboruntersuchungen: Plasmablasten sind eines der Differenzierungsstadien von B-Lymphozyten. Auf der Ebene des peripheren Blutes können die Forscher sie identifizieren, indem sie sie mit Molekülen auf ihrer Oberfläche markieren. Plasmablasten sind definiert als CD45+ CD19+ IgM- IgD- CD27+ CD38high-Zellen. Die Verwendung dieser Marker ermöglicht uns auch die Identifizierung anderer Differenzierungsstadien wie naive B-Lymphozyten (CD45+ CD19+ IgD+ CD27-), Randzone (CD45+ CD19+ IgD+ CD27+), nicht geschaltete Klasse (CD45+ CD19+ IgM+ IgD+ IgD+ CD27+ CD38-), Class Switched Memory (CD45+ CD19+ IgM- IgD- CD27+ CD38-), Übergangsklasse (CD45+ CD19+ IgM+ IgD+ CD27- CD38high CD24high), CD19low (CD45+ CD19low CD27+) oder CD21low (CD45+ CD19+ CD21low CD38-).

    Um die Differenzierungsstadien von B-Lymphozyten zu analysieren, führen die Forscher eine Durchflusszytometrieanalyse durch. Kurz gesagt, die Forscher werden aus peripherem Blut in EDTA eine Wäsche und anschließende Färbung mit den verschiedenen monoklonalen Antikörpern durchführen, die gegen die interessierenden Oberflächenmoleküle gerichtet sind, die mit Fluorochromen markiert sind. Nach einer 15-minütigen Inkubation werden die roten Blutkörperchen lysiert, erneut gewaschen und im BD FACSLyric-Zytometer analysiert.

    Zur Bestimmung von follikulären T-Helfer-Lymphozyten (Thf) und Thf1- und Thf2-Subpopulationen führen die Forscher auch eine Zytometrieanalyse mit monoklonaler Antikörperfärbung durch und definieren Tfh1 als CD4+ CD45RA- CXCR5+ CCR6- CXCR3+ T-Lymphozyten und Tfh2 als CD4+ CD45RA- CXCR5+ CCR6- CXCR3 - T-Lymphozyten.

    Die Analyse der Interleukine IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13 wird anhand unseres Serums durch individuelle ELISAs für jedes dieser Proteine ​​durchgeführt.

    Die Analyse der Bioproben und Bilder wird im Forschungszentrum (Krankenhaus Sant Pau de Barcelona) durchgeführt.

  6. Beschreibung der Variablen 6.1. Basisstudie

    • Abhängige Variablen oder Reaktionsvariablen: Krankheitsaktivität, Prävalenz IgG4-bedingter Erkrankungen entsprechend unterschiedlicher diagnostischer Sicherheit, Art der klinischen Manifestation, Anzahl der betroffenen Organe, IGg4-Konzentration und Akute-Phase-Reaktanten.
    • Unabhängige Variablen: Plasmablastenzahl, Differenzierungsstadien von B-Lymphozyten und Thf-Lymphozyten im peripheren Blut und Serumkonzentration von Interleukinen (IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13).

    6.2. Längsschnittstudie

    • Reaktionsabhängige Variablen: Krankheitsrückfall und Fortbestehen der Krankheitsaktivität werden nach medizinischen Kriterien untersucht.
    • Unabhängige Variablen: Plasmablastenzahl, Differenzierungsstadien von B-Lymphozyten und Thf-Lymphozyten im peripheren Blut und Serumkonzentration von Interleukinen (IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13).
    • Potenziell verwirrende Variablen: Demografische Daten (Alter, Geschlecht, Rasse), Subtyp der IgG4-bedingten Erkrankung gemäß Organspezifität, Anzahl der betroffenen Organe, Zeit vom Auftreten der Symptome und Zeit bis zum Beginn der Behandlung, kumulierte Kortikosteroiddosis, immunmodulatorische oder biologische Behandlung.
  7. Follow-up Beim Basisbesuch werden demografische und krankheitsbezogene Informationen auf standardisierte Weise erfasst. Die Blutentnahme erfolgt gemäß der klinischen Standardpraxis innerhalb von 30 Tagen. Bildgebende Untersuchungen wie CT oder PET-CT werden in der Regel einen Monat vor oder nach dem Basisbesuch durchgeführt. Nachuntersuchungen werden alle 4 Monate gemäß der üblichen klinischen Praxis durchgeführt, ohne dass zusätzliche Besuche erforderlich sind, außer bei Patienten, die Komplikationen oder Nebenwirkungen der Behandlungen aufweisen.

  8. Statistische Analyse Eine logarithmische Transformation der Biomarkerwerte wird durchgeführt, wenn diese keiner Normalverteilung folgen.

    • Ziele 1 und 2: Sensitivität, Spezifität und Fläche unter der ROC-Kurve werden berechnet. Abhängig von den Anwendbarkeitsbedingungen wird der Korrelationskoeffizient von Pearson oder Spearman verwendet.
    • Ziel 3: Eine univariate Cox-Regression wird durchgeführt, um den prognostischen Wert von Biomarkern für die Vorhersage eines Rückfalls zu bewerten. Das Überleben wird als die Zeit zwischen dem Basisbesuch bei der Diagnose und dem Datum des Outcome-Ereignisses (Rückfall oder Fortbestehen der Entzündungsaktivität) definiert. Das mittlere Follow-up wird nach der inversen Kaplan-Meier-Methode berechnet. Weitere Faktoren, die möglicherweise mit dem Überleben zusammenhängen (biologische Behandlung, kumulative Kortikosteroiddosis, Alter, Akute-Phase-Reaktanten), werden hinzugefügt. Außerdem wird eine binäre Logistikanalyse durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Biomarkern und abhängigen Variablen zu bewerten. Das Signifikanzniveau wird bilateral auf 5 % festgelegt. Zum Einsatz kommt das Statistikprogramm Stata 14.0 für Windows.
  9. Ethik Die Studie wird in strikter Übereinstimmung mit internationalen ethischen Empfehlungen für die medizinische Forschung am Menschen durchgeführt. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Bioethischen Forschungsgesetz 14/2007 durchgeführt wird. Vor Beginn der Studie muss die Ethikkommission des untersuchenden Krankenhauses das Studienprotokoll, die dem Probanden zur Verfügung zu stellenden Informationen und das zu verwendende Einverständnisformular genehmigen. Der CEIC wird über alle späteren Änderungen des Protokolls informiert und muss um seine Stellungnahme gebeten werden, falls eine erneute Bewertung der ethischen Aspekte der Studie erforderlich ist. Bezüglich der Vertraulichkeit der Studiendaten werden die Bestimmungen des Organgesetzes 3/2018 vom 5. Dezember „Schutz personenbezogener Daten“ befolgt. Ihr Name wird in keinem der Studienberichte erscheinen und Ihre Identität wird niemandem mitgeteilt, außer zur Erfüllung der Studienzwecke und im Falle eines medizinischen Notfalls oder gesetzlicher Anforderungen.
  10. Einschränkungen Da es sich um eine seltene Krankheit handelt, ist die Stichprobengröße die Hauptbeschränkung der Studie und begrenzt die Anzahl der Variablen, die in die Analyse einbezogen werden können. Um diese Einschränkung zu beheben, werden die Forscher die vorliegende Studie in den übrigen Diensten und multidisziplinären Treffen unseres Zentrums verbreiten und aktiv nach möglichen Kandidaten suchen, die in die Studie einbezogen werden sollen. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Diagnose der Fälle durch klinische Kriterien definiert wird und nicht immer histopathologisch bestätigt wird. Dies ist aufgrund des klinischen Charakters der Studie eine unvermeidbare Einschränkung. Aus diesem Grund wurde beschlossen, sich für ein prospektives Design zu entscheiden, im Vergleich zu vielen Studien zu histopathologisch bestätigten Fällen, die normalerweise retrospektiv sind. Schließlich werden die Ergebnisse nicht in einer unabhängigen Stichprobe validiert, sodass die Ergebnisse im Kontext interpretiert werden müssen.
  11. CHRONOGRAMM Die Gesamtdauer des Projekts beträgt 2 Jahre; 18 Monate für Feldarbeit mit Rekrutierung und Einbeziehung von Patienten und Verarbeitung biologischer Proben. Die letzten 6 Monate sind für die Analyse, Interpretation und Aufbereitung der Ergebnisse reserviert.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

50

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

  • Name: Patricia Moya Alvarado, Doctor
  • Telefonnummer: 639196767
  • E-Mail: pmoyaa@santpau.cat

Studienorte

  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08025
        • Rekrutierung
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Wahrscheinlichkeitsstichprobe

Studienpopulation

In den monografischen Konsultationen zu systemischen Autoimmunerkrankungen einer Tertiäruniversität, Hospital Universitari Sant Pau

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten über 18 Jahre
  • Diagnose einer IgG4-bedingten Erkrankung (möglich, wahrscheinlich oder eindeutig) gemäß den überarbeiteten Umehara-Diagnosekriterien

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit Krebs
  • sekundäre Ursachen der Fibrose
  • Granulomatose
  • Castleman-Krankheit
  • seropositives Sjögren-Syndrom
  • Primär sklerosierende Cholangitis.
  • Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Behandlung mit Prednison ≥ 5 mg, eine immunsuppressive oder biologische Behandlung erhalten haben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Fall
Diagnosetest: Bluttest
Bluttest

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung von IgG4 im peripheren Blut
Zeitfenster: Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie

g/L Unabhängige Variablen: Plasmablastenzahl, Differenzierungsstadien von B-Lymphozyten und Thf-Lymphozyten im peripheren Blut und Serumkonzentration von Interleukinen (IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13).

und Serumkonzentration von Interleukinen (IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13).
Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
Änderung in IL-4
Zeitfenster: Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
pg/ml
Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
Änderung in IL-5
Zeitfenster: Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
pg/ml
Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
Änderung in IL-10
Zeitfenster: Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
pg/ml
Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
Änderung in IL-13
Zeitfenster: Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
pg/ml
Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
Veränderung im Plasmastrahl
Zeitfenster: Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie
SFU/Million
Änderung gegenüber dem Ausgangswert ein Jahr nach Beginn der Studie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Ermittler

  • Hauptermittler: Patricia Moya Alvarado, Sant Pau

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

2. Mai 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. Januar 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Juni 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

13. Juni 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. Mai 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Mai 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IIBSP-EIG-2022-92

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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