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Biomarqueurs diagnostiques et pronostiques des maladies liées aux IgG4.

3 mai 2024 mis à jour par: Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

La maladie liée aux immunoglobulines IgG4 (IgG4-IRD) est une pathologie relativement nouvelle, caractérisée par une inflammation intense, une fibrose, une infiltration et des taux élevés d'IgG4 dans le sang périphérique.

Malgré l'intérêt porté à la maladie, ces critères diagnostiques ne sont pas exempts de divergences et de faux négatifs. En fait, malgré le fait que des concentrations sériques élevées d'IgG4 peuvent fournir un indice important pour le diagnostic de la maladie, décrit que la spécificité et la valeur prédictive positive des concentrations sériques élevées d'IgG4 sont respectivement de 60 % et 34 %. Et, lorsqu'ils ont augmenté les valeurs seuils pour doubler afin d'améliorer la spécificité, la sensibilité des niveaux d'IgG4 chute à 35 %.

En 2014, a été décrite la présence de concentrations élevées de plasmablastes (CD19 bas, CD20 -, CD38+ et CD27+) dans le sérum de patients avec ER-IgG4 actif, même chez des patients avec des niveaux normaux d'IgG4, par rapport aux patients sains et aux autres auto-immunes. pathologies.

En outre, plusieurs études ont montré que les cellules folliculaires T auxiliaires (Thf) sont augmentées à la fois dans le sang périphérique et dans les tissus affectés des patients atteints d'ER-IgG4. Ces cellules semblent responsables du développement des centres germinatifs dans les ganglions lymphatiques et de la production d'interleukines qui entraînent le changement de classe IgG4 et la création de plasmablastes et de plasmocytes sécrétant des IgG4. Cela suggère que les interleukines IL4, IL5, IL 10, IL13 pourraient également être pertinentes pour distinguer ER-IgG4 d'autres processus à médiation immunitaire présentant des symptômes similaires.

OBJECTIFS D'ACTION :

  1. Évaluer la validité diagnostique du nombre de plasmablastes et d'autres marqueurs immunologiques (stade de différenciation des lymphocytes B, lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Thf) et IL-4, IL5, IL-10 et IL-13) dans le sang périphérique pour la maladie liée aux IgG4.
  2. Évaluer la corrélation de ces biomarqueurs avec l'activité inflammatoire, la manifestation clinique et la certitude diagnostique (possible, probable ou certaine) de la maladie liée aux IgG4.
  3. Évaluer si des numérations ou des concentrations élevées de ces biomarqueurs au moment du diagnostic sont des facteurs pronostiques de rechute au cours des 12 premiers mois de suivi chez les patients atteints d'une maladie liée aux IgG4.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

  1. Conception du projet Le projet consistera en une première étude diagnostique (objectifs 1-2) de conception analytique transversale pour évaluer la validité des biomarqueurs. Par la suite, une deuxième étude de cohorte prospective (objectif 3) sera réalisée pour évaluer si ces biomarqueurs sont des facteurs pronostiques de rechute chez les patients atteints d'une maladie liée aux IgG4 après traitement.
  2. Portée du projet Le projet sera réalisé à l'Hôpital Sant Pau qui est un centre de référence tertiaire de l'AIS Dreta (Área Integral de Salud) de Barcelone. L'hôpital couvre une population de 407 550 habitants. La maladie liée aux IgG4 est une maladie rare qui nécessite des tests de diagnostic et des traitements à usage hospitalier, de sorte que presque tous les cas sont référés et suivis à l'hôpital. À l'unité fonctionnelle auto-immune de l'hôpital de Sant Pau, les enquêteurs effectuent des consultations monographiques sur la vascularite systémique, les enquêteurs sont une partie active de l'unité de pathologie aortique (source de patients atteints d'aortite et de fibrose rétropéritonéale), et les enquêteurs entretiennent une relation étroite avec les autres services concernés par cette pathologie (oto-rhino-laryngologie, digestif et néphrologie).
  3. Période d'exécution et procédure de recrutement Les patients seront sélectionnés par échantillonnage séquentiel entre avril 2023 et décembre 2023 dans les consultations monographiques des maladies systémiques auto-immunes.
  4. La maladie liée aux IgG4 est une maladie rare et a donc été définie selon une approche pragmatique et réaliste. Au total, 50 participants seront recrutés à l'hôpital Sant Pau de Barcelone. Il est prévu de recruter 50 patients atteints d'une maladie à IgG4, soit la totalité des patients nouvellement diagnostiqués pendant 12 mois dans notre centre et 50 patients souffrant d'arthrose ou de pathologie des tissus mous. Dans une étude précédente (doi : 10.1097/MD.00000000000000003785) la corrélation de la concentration sérique d'IgG4 avec la maladie active était de r = 0,17 tandis que la corrélation des plasmablastes IgG4+ (10.1136/annrheumdis-2014-205233) avec la maladie active était de r = 0,47. La taille attendue pour détecter une différence (r1-r) de 0,28 est de 84 patients avec un bêta de 20% et un alpha de 5%.

  5. Collecte des données Les données seront collectées à partir du dossier médical électronique de la base de données de l'hôpital.

    • Évaluation démographique et de la maladie : collecte d'informations démographiques (âge, sexe) et de la maladie (apparition, durée des symptômes, traitements). L'apparition de la maladie sera définie comme le moment où le conseil diagnostique ER-IGg4 est effectué selon les critères d'Umehara. Le statut de l'événement de résultat (rechute de la maladie) et la date à laquelle il se produit seront recueillis. La date de début du suivi, la date de l'événement de résultat, la dernière visite de suivi ou le dernier contact avec le patient dans le cas de sujets perdus seront collectées.
    • Evaluation clinique : L'évaluation clinique sera réalisée selon des critères médicaux, tenant compte de l'association de l'état clinique du patient et des examens radiologiques et sérologiques complémentaires, classant le patient comme actif ou inactif.
    • Etudes radiologiques : Les données des examens radiologiques sous forme de TDM et/ou FDG18F-PET/CT réalisés dans le cadre du diagnostic et/ou du contrôle évolutif des patients seront collectées. Les organes touchés et l'augmentation du 18F FDG en cas de PET-CT seront pris en compte. Chez les patients qui ont des scanners lors des visites de diagnostic et de contrôle, une étude qualitative comparative des images sera réalisée (pas de changement, amélioration, aggravation).
    • Études de laboratoire : Les plasmablastes sont l'une des étapes de différenciation des lymphocytes B. Au niveau du sang périphérique, les chercheurs peuvent les identifier par marquage contre des molécules à leur surface. Les plasmablastes sont définis comme des cellules CD45+ CD19+ IgM- IgD- CD27+ CD38high. L'utilisation de ces marqueurs permet également d'identifier d'autres stades de différenciation tels que les lymphocytes B naïfs (CD45+ CD19+ IgD+ CD27-), zone marginale (CD45+ CD19+ IgD+ CD27+), classe non-switchée (CD45+ CD19+ IgM+ IgD+ IgD+ CD27+ CD38-), mémoire à commutation de classe (CD45+ CD19+ IgM- IgD- CD27+ CD38-), transitionnelle (CD45+ CD19+ IgM+ IgD+ CD27- CD38high CD24high), CD19low (CD45+ CD19low CD27+) ou CD21low (CD45+ CD19+ CD21low CD38-).

    Pour analyser les stades de différenciation des lymphocytes B, les chercheurs réaliseront une analyse par cytométrie en flux. En bref, à partir de sang périphérique sur EDTA, les chercheurs effectueront un lavage et une coloration ultérieure avec les différents anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules de surface d'intérêt marquées avec des fluorochromes. Après 15 minutes d'incubation, les globules rouges sont lysés, relavés et analysés dans le cytomètre BD FACSLyric.

    Pour la détermination des lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Thf) et des sous-populations Thf1 et Thf2, les enquêteurs effectueront également une analyse cytométrique avec coloration par anticorps monoclonal, définissant Tfh1 comme CD4 + CD45RA- CXCR5 + CCR6- CXCR3 + lymphocytes T et Tfh2 comme CD4 + CD45RA- CXCR5 + CCR6- CXCR3 - Lymphocytes T.

    L'analyse des interleukines IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13 sera réalisée, à partir de notre sérum, par des ELISA individualisés pour chacune d'elles.

    L'analyse des échantillons biologiques et des images sera effectuée au centre de recherche (Hôpital Sant Pau de Barcelone).

  6. Description des variables 6.1. Étude de base

    • Variables dépendantes ou de réponse : activité de la maladie, prévalence de la maladie liée aux IgG4 selon différents degrés de certitude diagnostique, type de manifestation clinique, nombre d'organes touchés, concentration d'IGg4 et réactifs de la phase aiguë.
    • Variables indépendantes : nombre de plasmablastes, stades de différenciation des lymphocytes B et des lymphocytes Thf dans le sang périphérique et concentration sérique d'interleukines (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13).

    6.2. Étude longitudinale

    • Variables dépendantes de la réponse : la rechute de la maladie et la persistance de l'activité de la maladie seront étudiées selon des critères médicaux.
    • Variables indépendantes : nombre de plasmablastes, stades de différenciation des lymphocytes B et des lymphocytes Thf dans le sang périphérique et concentration sérique d'interleukines (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13).
    • Variables potentiellement confusionnelles : données démographiques (âge, sexe, race), sous-type de maladie liée aux IgG4 selon la spécificité de l'organe, nombre d'organes touchés, délai depuis l'apparition des symptômes et délai avant le début du traitement, dose cumulée de corticostéroïdes, traitement immunomodulateur ou biologique.
  7. Suivi Lors de la visite de référence, les informations démographiques et sur la maladie seront collectées de manière standardisée. Le prélèvement sanguin est effectué dans les 30 jours conformément à la pratique clinique standard. Les tests d'imagerie tels que CT ou PET-CT sont généralement effectués 1 mois avant ou après la visite de référence. Les visites de suivi seront effectuées tous les 4 mois selon la pratique clinique habituelle sans nécessiter de visites supplémentaires sauf pour ceux présentant des complications ou des effets indésirables aux traitements.

  8. Analyse statistique Une transformation logarithmique des niveaux de biomarqueurs sera effectuée s'ils ne suivent pas une distribution normale.

    • Objectifs 1 et 2 : La sensibilité, la spécificité et l'aire sous la courbe ROC seront calculées. Le coefficient de corrélation de Pearson ou de Spearman sera utilisé selon les conditions d'applicabilité.
    • Objectif 3 : Une régression de Cox univariée sera effectuée pour évaluer la valeur pronostique des biomarqueurs pour prédire la rechute. La survie sera définie comme le temps écoulé entre la visite de référence lors du diagnostic et la date de l'événement (rechute ou persistance de l'activité inflammatoire). Le suivi médian sera calculé selon la méthode inverse de Kaplan Meier. D'autres facteurs pouvant être liés à la survie (traitement biologique, dose cumulée de corticoïdes, âge, réactifs en phase aiguë) seront ajoutés. Une analyse logistique binaire sera également effectuée pour évaluer l'association entre les biomarqueurs et les variables dépendantes. Le seuil de signification sera fixé à 5 % bilatéralement. Le programme statistique Stata 14.0 pour Windows sera utilisé.
  9. Ethique L'étude sera menée dans le strict respect des recommandations éthiques internationales pour la recherche médicale chez l'homme. L'investigateur sera responsable de s'assurer que l'étude est menée conformément à la loi sur la recherche bioéthique 14/2007. Avant de commencer l'étude, le comité d'éthique de l'hôpital investigateur doit approuver le protocole d'étude, les informations à donner au sujet et le formulaire de consentement éclairé à utiliser. Le CEIC sera informé de toute modification ultérieure du protocole et devra être sollicité pour avis dans le cas où une nouvelle évaluation des aspects éthiques de l'étude serait nécessaire. En ce qui concerne la confidentialité des données de l'étude, les dispositions de la loi organique 3/2018 du 5 décembre, "Protection des données personnelles" seront suivies. Votre nom n'apparaîtra dans aucun des rapports d'étude et votre identité ne sera divulguée à personne, sauf pour remplir les objectifs de l'étude et en cas d'urgence médicale ou d'exigence légale.
  10. Limites Comme il s'agit d'une maladie rare, la taille de l'échantillon est la principale limite de l'étude et limitera le nombre de variables pouvant être incluses dans l'analyse. Afin de remédier à cette limitation, les enquêteurs diffuseront la présente étude dans le reste des services et des réunions multidisciplinaires de notre centre, en recherchant activement des candidats potentiels à inclure dans l'étude. Une autre limite est que le diagnostic des cas est défini par des critères cliniques, pas toujours confirmés histopathologiquement. Il s'agit d'une limitation inévitable en raison de la nature clinique de l'étude. Pour cette raison, il a été décidé d'opter pour une conception prospective par rapport à de nombreuses études de cas confirmés histopathologiquement qui sont généralement rétrospectives. Enfin, les résultats ne seront pas validés dans un échantillon indépendant donc les résultats doivent être interprétés dans leur contexte.
  11. CHRONOGRAMME La durée totale du projet est de 2 ans ; 18 mois pour le travail de terrain avec recrutement et inclusion des patients et traitement des prélèvements biologiques. Les 6 derniers mois sont réservés à l'analyse, l'interprétation et la rédaction des résultats.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

50

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Patricia Moya Alvarado, Doctor
  • Numéro de téléphone: 639196767
  • E-mail: pmoyaa@santpau.cat

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Barcelona, Espagne, 08025
        • Recrutement
        • Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

Méthode d'échantillonnage

Échantillon de probabilité

Population étudiée

Dans les consultations monographiques de maladies auto-immunes systémiques d'une université tertiaire, Hospital Universitari Sant Pau

La description

Critère d'intégration:

  • Patients de plus de 18 ans
  • Diagnostiqué d'une maladie liée aux IgG4 (possible, probable ou certaine) selon les critères diagnostiques révisés d'Umehara

Critère d'exclusion:

  • Patients atteints de cancer
  • causes secondaires de la fibrose
  • Granulomatose
  • La maladie de Castleman
  • syndrome de Sjögren séropositif
  • Cholangite sclérosante primitive.
  • Patients ayant reçu un traitement par prednisone ≥ 5 mg, un traitement immunosuppresseur ou biologique au cours des 6 derniers mois.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Cas
Test diagnostique: test sanguin
test sanguin

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification des IgG4 dans le sang périphérique
Délai: Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude

g/L Variables indépendantes : nombre de plasmablastes, stades de différenciation des lymphocytes B et des lymphocytes Thf dans le sang périphérique et concentration sérique d'interleukines (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13).

et la concentration sérique des interleukines (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13).
Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
Modification de l'IL-4
Délai: Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
pg/mL
Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
Modification de l'IL-5
Délai: Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
pg/mL
Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
Modification de l'IL-10
Délai: Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
pg/mL
Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
Modification de l'IL-13
Délai: Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
pg/mL
Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
Changement de plasmablaste
Délai: Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude
USF/million
Changement par rapport au départ un an après le début de l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Patricia Moya Alvarado, Sant Pau

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

2 mai 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 janvier 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 juin 2023

Première publication (Réel)

13 juin 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 mai 2024

Dernière vérification

1 juin 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IIBSP-EIG-2022-92

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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