進行性アテローム性動脈硬化症およびDM患者におけるNAC治療と転帰 (RENEWAL)

アテローム性動脈硬化症は慢性炎症性疾患であり、禁煙、脂質、血圧、糖尿病の最適な管理などの積極的なリスク階層化にもかかわらず、依然として世界的に主要な死因の 1 つです。 ビタミン E および C、または β-カロテンによる抗酸化療法は、アテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患 (CVD) 患者に対して重大な臨床上の利点を達成できませんでした。 インターロイキン-1βモノクローナル抗体カナキヌマブや抗炎症薬コルヒチンなどの新しい治療法は、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死などの主要心血管イベント（MACE）の発生率を大幅に低下させる可能性がある。 しかし、カナキヌマブ療法は全死因死亡率を低下させることはなく、致死的な感染症（敗血症を含む）の発生率の大幅な増加と高額な費用を伴いました。 コルヒチンはジェネリック医薬品であり、MACE の発生率を低下させますが、コルヒチン治療は心血管以外の原因による死亡の大幅な増加と関連しています5。 したがって、アテローム性動脈硬化を軽減するには代替オプションが必要です。 N-アセチルシステイン (NAC) は伝統的に抗酸化物質であると考えられてきましたが、どちらかというと抗炎症剤に近く、活性酸素種 (ROS) の生成を効果的に弱め、血管の炎症を軽減する可能性があります。 NAC は、アテローム生成性高脂肪食 (HFD) を与えられた若いアポリポタンパク質 E 欠損マウスおよび低密度リポタンパク質受容体欠損 (LDLR-/-) マウスのアテローム性動脈硬化の進行を大幅に減少させます。 NAC治療は、アテローム性動脈硬化症患者の内皮細胞の細胞老化を遅らせ、アテローム性動脈硬化症の有無にかかわらずヒト被験者の冠動脈および末梢内皮依存性血管拡張を改善します。 NAC 処理はまた、酸化 LDL によって誘導される泡沫細胞の形成を阻害し、泡沫細胞のマトリックス分解能力を抑制します。 ただし、NAC が高齢マウスのアテローム性動脈硬化の進行を軽減できるか、またはアテローム性動脈硬化の経過を逆転させることができるかどうかは不明です。 糖尿病（DM）は、重症虚血肢（CLI）および慢性潰瘍を伴う重度の末梢動脈疾患（PAD）を発症するリスクを大幅に高めます。 治癒不良のため、糖尿病性 CLI 患者は下肢切断を必要とする可能性があり、これは米国における非外傷性下肢切断の約 60% を占めています。糖尿病に関連した非外傷性下肢切断は 20 年間減少しましたが、最近のデータでは増加が示されています。切断、特に若年者と中年の成人で。 さらに、主要なランダム化臨床試験では、血糖降下療法や降圧療法は大血管合併症の軽減に非常に限られた効果しかなく、糖尿病患者の切断率には何の効果もないことが示されています。 これらは、DM における下肢切断を減らすために、糖尿病性虚血肢の回復を促進する効果的な代替アプローチの緊急の必要性を浮き彫りにしています。 DMでは活性酸素種（ROS）の産生と酸化ストレスが著しく増加し、過剰な酸化ストレスが心血管疾患、腎症、網膜症などの糖尿病合併症の発症に密接に関与していることが知られています。 低レベルの ROS は、内皮細胞 (EC) における遺伝子発現、細胞増殖、遊走、血管新生、アポトーシス、老化などのさまざまな生物学的応答を媒介するシグナル伝達分子として機能しますが、高レベルの ROS はさまざまな病理学的状態に寄与する可能性があります。これには、一酸化窒素 (NO) の生物学的利用能の低下、血管機能の障害、その他の内皮表現型の異常が含まれます。 DM の代謝異常は、大血管と小血管の内皮細胞および心筋においてミトコンドリアのスーパーオキシドの過剰産生を引き起こす可能性があります。 グルコースレベルの上昇はROS産生を刺激し、さらなるグルコース取り込みを引き起こし、細胞毒性と細胞死を引き起こす可能性があります。 さらに、終末糖化生成物（AGE）の生成増加により、NADPH オキシダーゼなどの ROS 生成酵素の活性が亢進し、酸化ストレスとミトコンドリアのスーパーオキシド生成が悪化する可能性があります。 したがって、提案された研究の目的は次のとおりです。1) 進行性アテローム性動脈硬化性心疾患を患い、血行再建の候補ではない患者の転帰に対する NAC 治療の効果を調査すること。 2) 重大な末梢動脈疾患を有する糖尿病患者の転帰に対する NAC 治療の効果を調査すること。