Trattamento NAC e risultati in pazienti con aterosclerosi avanzata e DM (RENEWAL)

L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica e rimane una delle principali cause di morte a livello globale, nonostante stratificazioni di rischio aggressive tra cui la cessazione del fumo, il controllo ottimale dei lipidi, della pressione sanguigna e del diabete. Le terapie antiossidanti con vitamina E e C o β-carotene non sono riuscite a ottenere significativi benefici clinici nei pazienti con malattie cardiovascolari (CVD) inclusa l'aterosclerosi. Nuove terapie, tra cui l'anticorpo monoclonale interleuchina-1β canakinumab e il farmaco antinfiammatorio colchicina, potrebbero ridurre significativamente il tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) tra cui infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare. Tuttavia, la terapia con canakinumab non ha ridotto la mortalità per tutte le cause ed è stata associata a un aumento significativo dell'incidenza di infezioni fatali (compresa la sepsi) e a costi elevati. Mentre la colchicina è un farmaco generico e riduce il tasso di MACE, la terapia con la colchicina è associata a un aumento significativo della morte per cause non cardiovascolari5. Pertanto, sono necessarie opzioni alternative per attenuare l'aterosclerosi. La N-acetilcisteina (NAC) è stata tradizionalmente considerata un antiossidante sebbene sia più simile a un agente antinfiammatorio e potrebbe attenuare efficacemente la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ridurre l'infiammazione vascolare. La NAC riduce significativamente la progressione dell'aterosclerosi nei giovani topi carenti di apolipoproteina E e nei topi carenti del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDLR-/-) con una dieta aterogenica ricca di grassi (HFD). Il trattamento con NAC ritarda la senescenza cellulare nelle cellule endoteliali di pazienti aterosclerotici e migliora la vasodilatazione dipendente dall'endotelio coronarico e periferico in soggetti umani con o senza aterosclerosi. Il trattamento con NAC inibisce anche la formazione di cellule schiumose indotte da LDL ossidate e sopprime la capacità di degradazione della matrice delle cellule schiumose. Tuttavia, non è chiaro se la NAC possa attenuare la progressione dell'aterosclerosi o invertire il corso dell'aterosclerosi nei topi anziani. Il diabete mellito (DM) aumenta significativamente il rischio di sviluppare una grave arteriopatia periferica (PAD) con ischemia critica degli arti (CLI) e ulcere croniche. A causa della scarsa guarigione, i pazienti con CLI diabetica possono aver bisogno dell'amputazione degli arti che rappresenta circa il 60% di tutte le amputazioni non traumatiche negli Stati Uniti. Dopo una riduzione di due decenni nell'amputazione degli arti inferiori non traumatica correlata al diabete, dati recenti mostrano un aumento nell'amputazione, in particolare negli adulti giovani e di mezza età. Inoltre, importanti studi clinici randomizzati hanno dimostrato che le terapie ipoglicemizzanti o antipertensive hanno effetti molto limitati sulla riduzione delle complicanze macrovascolari e nessun beneficio sui tassi di amputazione nei pazienti diabetici. Questi evidenziano un'urgente necessità di approcci alternativi efficaci per promuovere il recupero dell'arto ischemico diabetico per ridurre l'amputazione degli arti inferiori nel DM. È noto che la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e lo stress ossidativo sono significativamente aumentati nel DM, e l'eccessivo stress ossidativo è strettamente coinvolto nello sviluppo di complicanze diabetiche, comprese le malattie cardiovascolari, la nefropatia e la retinopatia. Sebbene bassi livelli di ROS funzionino come molecole di segnalazione per mediare varie risposte biologiche come l'espressione genica, la proliferazione cellulare, la migrazione, l'angiogenesi, l'apoptosi e la senescenza nelle cellule endoteliali (EC), alti livelli di ROS potrebbero contribuire a una varietà di condizioni patologiche, compresa la ridotta biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO), compromissione della funzione vascolare e altre anomalie fenotipiche endoteliali. Le anomalie metaboliche nel DM potrebbero causare una sovrapproduzione di superossido mitocondriale nelle cellule endoteliali di vasi grandi e piccoli, così come nel miocardio. L'aumento dei livelli di glucosio potrebbe stimolare la produzione di ROS, portando a un ulteriore assorbimento di glucosio e innescando tossicità e morte cellulare. Inoltre, l'aumento della formazione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) potrebbe migliorare l'attività degli enzimi generatori di ROS, tra cui la NADPH ossidasi, esacerbando lo stress ossidativo e la produzione di superossido mitocondriale. Pertanto, gli obiettivi dello studio proposto sono: 1) indagare l'effetto del trattamento con NAC sugli esiti in pazienti con cardiopatie aterosclerotiche avanzate e non candidati alla rivascolarizzazione; e 2) studiare l'effetto del trattamento con NAC sugli esiti nei pazienti diabetici con significativa malattia delle arterie periferiche.