NAC-behandling og resultater hos pasienter med avansert aterosklerose og DM (RENEWAL)

Aterosklerose er en kronisk inflammatorisk sykdom og er fortsatt en av de viktigste dødsårsakene globalt, til tross for aggressive risikostratifikasjoner inkludert røykeslutt, optimal kontroll av lipid, blodtrykk og diabetes. Antioksidantbehandlinger med vitamin E og C eller β-karoten klarte ikke å oppnå signifikante kliniske fordeler hos pasienter med kardiovaskulære sykdommer (CVD) inkludert aterosklerose. Nye terapier inkludert interleukin-1β monoklonalt antistoff canakinumab og antiinflammatorisk medikament kolchicin kan redusere frekvensen av alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) betydelig, inkludert ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag eller kardiovaskulær død. Canakinumab-behandling reduserte imidlertid ikke dødelighet av alle årsaker, og var assosiert med en signifikant økning i forekomsten av dødelig infeksjon (inkludert sepsis) og høye kostnader. Mens kolkisin er et generisk legemiddel og reduserer frekvensen av MACE, er kolkisinbehandling assosiert med en betydelig økning i dødsfall fra ikke-kardiovaskulære årsaker5. Derfor er det nødvendig med alternative alternativer for å dempe aterosklerose. N-acetylcystein (NAC) har tradisjonelt blitt ansett som en antioksidant, selv om det er mer som et anti-inflammatorisk middel, og effektivt kan dempe produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og redusere vaskulær betennelse. NAC reduserer signifikant progresjonen av aterosklerose hos unge mus med apolipoprotein E-mangel og mus med lav tetthet lipoproteinreseptormangel (LDLR-/-) med en aterogen diett med høyt fettinnhold (HFD). NAC-behandling forsinker cellulær senescens i endotelceller fra aterosklerotiske pasienter, og forbedrer koronar og perifer endotelavhengig vasodilatasjon hos mennesker med eller uten aterosklerose. NAC-behandling hemmer også oksidert LDL-indusert skumcelledannelse og undertrykker matrix-nedbrytende kapasitet til skumceller. Det er imidlertid uklart om NAC kan dempe progresjonen av aterosklerose eller reversere forløpet av aterosklerose hos aldrende mus. Diabetes mellitus (DM) øker betydelig risikoen for å utvikle alvorlig perifer arteriesykdom (PAD) med kritisk lemmeriskemi (CLI) og kroniske sår. På grunn av dårlig tilheling kan pasienter med diabetisk CLI trenge amputasjon av lemmer som utgjør omtrent 60 % av alle ikke-traumatiske amputasjoner i USA. Etter en reduksjon på to tiår i diabetesrelatert ikke-traumatisk amputasjon i nedre ekstremitet, viser nyere data en økning ved amputasjon, spesielt hos unge og middelaldrende voksne. I tillegg har store randomiserte kliniske studier vist at blodsukkersenkende eller antihypertensive terapier har svært begrenset effekt på å redusere makrovaskulære komplikasjoner, og ingen fordel på amputasjonsrater hos diabetespasienter. Disse fremhever et presserende behov for alternative effektive tilnærminger for å fremme utvinningen av diabetiske iskemiske lemmer for å redusere amputasjon i nedre ekstremitet ved DM. Det er kjent at produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og oksidativt stress øker betydelig ved DM, og overdreven oksidativt stress er nært involvert i utviklingen av diabetiske komplikasjoner, inkludert hjerte- og karsykdommer, nefropati og retinopati. Selv om lave nivåer av ROS fungerer som signalmolekyler for å formidle ulike biologiske responser som genuttrykk, celleproliferasjon, migrasjon, angiogenese, apoptose og senescens i endotelceller (EC), kan høye nivåer av ROS bidra til en rekke patologiske tilstander, inkludert redusert nitrogenoksid (NO) biotilgjengelighet, svekkelse av vaskulær funksjon og andre endoteliale fenotypiske abnormiteter. De metabolske abnormitetene i DM kan forårsake overproduksjon av mitokondriell superoksid i endotelceller i både store og små kar, så vel som i myokard. Økte glukosenivåer kan stimulere ROS-produksjonen, føre til ytterligere glukoseopptak og utløse celletoksisitet og død. I tillegg kan økt dannelse av avanserte glykeringssluttprodukter (AGE) øke aktiviteten til ROS-genererende enzymer inkludert NADPH-oksidase, forverre oksidativt stress og mitokondriell superoksidproduksjon. Derfor er målene for den foreslåtte studien: 1) å undersøke effekten av NAC-behandling på resultatene hos pasienter med avanserte aterosklerotiske hjertesykdommer og ikke en kandidat for revaskularisering; og 2) å undersøke effekten av NAC-behandling på resultatene hos diabetespasienter med signifikant perifer arteriesykdom.