晚期动脉粥样硬化和 DM 患者的 NAC 治疗和结果 (RENEWAL)

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，仍然是全球死亡的主要原因之一，尽管采取了积极的风险分层措施，包括戒烟、最佳控制血脂、血压和糖尿病。 使用维生素 E 和 C 或 β-胡萝卜素的抗氧化疗法未能在包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病 (CVD) 患者中取得显着的临床益处。 包括白细胞介素-1β单克隆抗体卡纳单抗和抗炎药秋水仙碱在内的新疗法可以显着降低包括非致死性心肌梗死、非致死性中风或心血管死亡在内的主要心血管不良事件 (MACE) 的发生率。 然而，canakinumab 治疗并没有降低全因死亡率，并且与致死性感染（包括败血症）的发生率显着增加以及费用高有关。 虽然秋水仙碱是一种仿制药，可以降低 MACE 的发生率，但秋水仙碱治疗与非心血管原因导致的死亡显着增加相关 5。 因此，需要其他选择来减轻动脉粥样硬化。 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 传统上被认为是一种抗氧化剂，尽管它更像是一种抗炎剂，可以有效减少活性氧 (ROS) 的产生，并减少血管炎症。 NAC 显​​着降低年轻的载脂蛋白 E 缺陷小鼠和低密度脂蛋白受体缺陷 (LDLR-/-) 小鼠的动脉粥样硬化进展，这些小鼠采用致动脉粥样硬化的高脂肪饮食 (HFD)。 NAC 治疗可延缓动脉粥样硬化患者内皮细胞的细胞衰老，并改善患有或不患有动脉粥样硬化的人类受试者的冠状动脉和外周内皮依赖性血管舒张。 NAC 处理还抑制氧化 LDL 诱导的泡沫细胞形成并抑制泡沫细胞的基质降解能力。 然而，尚不清楚 NAC 是否可以减缓动脉粥样硬化的进展或逆转衰老小鼠的动脉粥样硬化进程。 糖尿病 (DM) 显着增加患严重外周动脉疾病 (PAD) 并伴有严重肢体缺血 (CLI) 和慢性溃疡的风险。 由于愈合不良，患有糖尿病的 CLI 患者可能需要截肢，这占美国所有非创伤性截肢的 60% 左右。在糖尿病相关的非创伤性下肢截肢减少了 20 年之后，最近的数据显示增加在截肢中，特别是在青年和中年成年人中。 此外，主要的随机临床试验表明，降血糖或抗高血压疗法对减少大血管并发症的作用非常有限，并且对糖尿病患者的截肢率没有益处。 这些突出表明迫切需要替代有效的方法来促进糖尿病缺血肢体的恢复，以减少 DM 的下肢截肢。 已知 DM 中活性氧 (ROS) 的产生和氧化应激显着增加，过度的氧化应激与糖尿病并发症的发展密切相关，包括心血管疾病、肾病和视网膜病变。 尽管低水平的 ROS 作为信号分子介导内皮细胞 (EC) 中的基因表达、细胞增殖、迁移、血管生成、细胞凋亡和衰老等各种生物学反应，但高水平的 ROS 可能导致多种病理状况，包括一氧化氮 (NO) 生物利用度降低、血管功能受损和其他内皮表型异常。 DM 的代谢异常可能导致大血管和小血管的内皮细胞以及心肌中线粒体超氧化物的过量产生。 增加的葡萄糖水平可以刺激 ROS 的产生，导致进一步的葡萄糖摄取并引发细胞毒性和死亡。 此外，晚期糖基化终产物 (AGEs) 的形成增加可以增强 ROS 生成酶（包括 NADPH 氧化酶）的活性，从而加剧氧化应激和线粒体超氧化物的产生。 因此，拟议研究的目标是：1) 研究 NAC 治疗对晚期动脉粥样硬化性心脏病患者预后的影响，而不是血运重建的候选者； 2) 研究 NAC 治疗对伴有明显外周动脉疾病的糖尿病患者预后的影响。