Терапия и исходы NAC у пациентов с распространенным атеросклерозом и СД (RENEWAL)

Атеросклероз является хроническим воспалительным заболеванием и остается одной из основных причин смерти во всем мире, несмотря на агрессивную стратификацию риска, включая отказ от курения, оптимальный контроль липидов, артериального давления и диабета. Антиоксидантная терапия витаминами Е и С или β-каротином не дала значительных клинических преимуществ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), включая атеросклероз. Новые методы лечения, включая моноклональные антитела к интерлейкину-1β канакинумаб и противовоспалительный препарат колхицин, могут значительно снизить частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистую смерть. Однако терапия канакинумабом не снижала смертность от всех причин и была связана со значительным увеличением частоты летальных инфекций (включая сепсис) и высокой стоимостью. В то время как колхицин является непатентованным лекарственным средством и снижает частоту MACE, терапия колхицином связана со значительным увеличением смертности от несердечно-сосудистых причин5. Таким образом, необходимы альтернативные варианты для ослабления атеросклероза. N-ацетилцистеин (NAC) традиционно считается антиоксидантом, хотя он больше похож на противовоспалительное средство и может эффективно снижать выработку активных форм кислорода (АФК) и уменьшать воспаление сосудов. NAC значительно снижает прогрессирование атеросклероза у молодых мышей с дефицитом аполипопротеина Е и мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLR-/-) при атерогенной диете с высоким содержанием жиров (HFD). Лечение NAC задерживает клеточное старение эндотелиальных клеток у пациентов с атеросклерозом и улучшает коронарную и периферическую эндотелий-зависимую вазодилатацию у людей с атеросклерозом или без него. Обработка NAC также ингибирует образование пенистых клеток, вызванное окислением ЛПНП, и подавляет способность пенистых клеток разрушать матрикс. Однако неясно, может ли NAC ослаблять прогрессирование атеросклероза или обращать течение атеросклероза у стареющих мышей. Сахарный диабет (СД) значительно увеличивает риск развития тяжелого заболевания периферических артерий (ЗПА) с критической ишемией конечностей (КИК) и хроническими язвами. Из-за плохого заживления пациентам с диабетической КИНК может потребоваться ампутация конечностей, на которую приходится около 60% всех нетравматических ампутаций в США. при ампутации, особенно у лиц молодого и среднего возраста. Кроме того, крупные рандомизированные клинические испытания показали, что гипогликемическая или антигипертензивная терапия оказывает очень ограниченное влияние на уменьшение макрососудистых осложнений и не влияет на частоту ампутаций у пациентов с диабетом. Они подчеркивают острую необходимость в альтернативных эффективных подходах к восстановлению диабетической ишемической конечности для уменьшения частоты ампутаций нижних конечностей при СД. Известно, что продукция активных форм кислорода (АФК) и окислительный стресс значительно повышены при СД, а избыточный окислительный стресс тесно связан с развитием диабетических осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, нефропатию и ретинопатию. Хотя низкие уровни АФК действуют как сигнальные молекулы, опосредующие различные биологические реакции, такие как экспрессия генов, пролиферация клеток, миграция, ангиогенез, апоптоз и старение в эндотелиальных клетках (ЭК), высокие уровни АФК могут способствовать развитию различных патологических состояний. включая снижение биодоступности оксида азота (NO), ухудшение сосудистой функции и другие фенотипические аномалии эндотелия. Метаболические нарушения при СД могут вызывать гиперпродукцию митохондриального супероксида в эндотелиальных клетках как крупных, так и мелких сосудов, а также в миокарде. Повышенный уровень глюкозы может стимулировать выработку АФК, что приводит к дальнейшему поглощению глюкозы и вызывает токсичность и гибель клеток. Кроме того, повышенное образование конечных продуктов гликирования (AGE) может повышать активность ферментов, генерирующих АФК, включая НАДФН-оксидазу, усугубляя окислительный стресс и выработку митохондриального супероксида. Таким образом, задачами предлагаемого исследования являются: 1) изучить влияние лечения NAC на исходы у пациентов с распространенным атеросклеротическим поражением сердца, не являющихся кандидатами на реваскуляризацию; и 2) исследовать влияние лечения NAC на исходы у больных диабетом со значительным поражением периферических артерий.