NAC-hoito ja tulokset potilailla, joilla on pitkälle edennyt ateroskleroosi ja DM (RENEWAL)

Ateroskleroosi on krooninen tulehdussairaus, ja se on edelleen yksi tärkeimmistä kuolinsyistä maailmanlaajuisesti huolimatta aggressiivisista riskikerroksista, kuten tupakoinnin lopettamisesta, optimaalisesta lipidien, verenpaineen ja diabeteksen hallinnasta. E- ja C-vitamiinia tai β-karoteenia sisältävät antioksidanttihoidot eivät tuottaneet merkittäviä kliinisiä etuja potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauteja (CVD), mukaan lukien ateroskleroosi. Uudet hoidot, mukaan lukien interleukiini-1β monoklonaalinen vasta-aine kanakinumabi ja tulehdusta ehkäisevä lääke kolkisiini, voivat merkittävästi vähentää vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) määrää, mukaan lukien ei-fataalin sydäninfarkti, ei-fataalin aivohalvaus tai sydän- ja verisuoniperäinen kuolema. Kanakinumabihoito ei kuitenkaan vähentänyt kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta, ja se liittyi kuolemaan johtavien infektioiden (mukaan lukien sepsiksen) ilmaantuvuuden merkittävään lisääntymiseen ja korkeisiin kustannuksiin. Vaikka kolkisiini on geneerinen lääke ja vähentää MACE:n määrää, kolkisiinihoitoon liittyy merkittävä kuoleman lisääntyminen muista kuin kardiovaskulaarisista syistä5. Siksi tarvitaan vaihtoehtoisia vaihtoehtoja ateroskleroosin vaimentamiseen. N-asetyylikysteiiniä (NAC) on perinteisesti pidetty antioksidanttina, vaikka se on enemmän kuin anti-inflammatorinen aine, ja se voi tehokkaasti heikentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa ja vähentää verisuonitulehdusta. NAC vähentää merkittävästi ateroskleroosin etenemistä nuorilla apolipoproteiini E:n puutteellisilla hiirillä ja matalatiheyksisillä lipoproteiinireseptorin puutteellisilla (LDLR-/-) hiirillä, joilla on aterogeeninen korkearasvainen ruokavalio (HFD). NAC-hoito viivästyttää ateroskleroosipotilaiden endoteelisolujen solujen vanhenemista ja parantaa sepelvaltimoiden ja perifeerisen endoteelin riippuvaista vasodilataatiota ihmisillä, joilla on ateroskleroosi tai ei. NAC-käsittely estää myös hapettunutta LDL-indusoitua vaahtosolujen muodostumista ja vaimentaa vaahtosolujen matriisia hajottavaa kykyä. On kuitenkin epäselvää, voisiko NAC heikentää ateroskleroosin etenemistä tai kääntää ateroskleroosin kulkua ikääntyneillä hiirillä. Diabetes mellitus (DM) lisää merkittävästi riskiä sairastua vakavaan ääreisvaltimotautiin (PAD), johon liittyy kriittinen raajan iskemia (CLI) ja krooniset haavaumat. Huonon paranemisen vuoksi diabeettista CLI:tä sairastavat potilaat saattavat tarvita raajan amputaatiota, joka on noin 60 % kaikista ei-traumaattisista amputaatioista Yhdysvalloissa. Sen jälkeen, kun diabetekseen liittyvien ei-traumaattisten alaraajojen amputaatioiden määrä on vähentynyt kahdella vuosikymmenellä, viimeaikaiset tiedot osoittavat lisääntyneen amputaatiossa, erityisesti nuorilla ja keski-ikäisillä aikuisilla. Lisäksi suuret satunnaistetut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että verensokeria alentavilla tai verenpainetta alentavilla hoidoilla on hyvin rajalliset vaikutukset makrovaskulaaristen komplikaatioiden vähentämiseen, eikä niillä ole hyötyä amputaatioiden määrään diabeetikoilla. Nämä korostavat kiireellistä tarvetta vaihtoehtoisille tehokkaille lähestymistavoille diabeettisen iskeemisen raajan toipumisen edistämiseksi alaraajojen amputaatioiden vähentämiseksi DM:ssä. Tiedetään, että reaktiivisten happilajien (ROS) tuotanto ja oksidatiivinen stressi lisääntyvät merkittävästi DM:ssä, ja liiallinen oksidatiivinen stressi liittyy läheisesti diabeettisten komplikaatioiden, mukaan lukien sydän- ja verisuonitautien, nefropatian ja retinopatian, kehittymiseen. Vaikka alhaiset ROS-tasot toimivat signalointimolekyyleinä välittäen erilaisia ​​biologisia vasteita, kuten geeniekspressiota, solujen lisääntymistä, migraatiota, angiogeneesiä, apoptoosia ja vanhenemista endoteelisoluissa (EC), korkeat ROS-tasot voivat myötävaikuttaa useisiin patologisiin tiloihin, mukaan lukien vähentynyt typpioksidin (NO) biologinen hyötyosuus, verisuonten toiminnan heikkeneminen ja muut endoteelin fenotyyppiset poikkeavuudet. DM:n metaboliset poikkeavuudet voivat aiheuttaa mitokondrioiden superoksidin ylituotantoa sekä suurten että pienten verisuonten endoteelisoluissa sekä sydänlihaksessa. Lisääntynyt glukoositaso voi stimuloida ROS-tuotantoa, mikä lisää glukoosin ottoa ja laukaisee solumyrkyllisyyden ja kuoleman. Lisäksi kehittyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE:iden) lisääntynyt muodostuminen voisi lisätä ROS:ia tuottavien entsyymien, mukaan lukien NADPH-oksidaasin, aktiivisuutta, mikä pahentaa oksidatiivista stressiä ja mitokondrioiden superoksidin tuotantoa. Siten ehdotetun tutkimuksen tavoitteet ovat: 1) tutkia NAC-hoidon vaikutusta tuloksiin potilailla, joilla on pitkälle edennyt ateroskleroottinen sydänsairaus ja jotka eivät ole ehdokkaita revaskularisaatioon; ja 2) tutkia NAC-hoidon vaikutusta tuloksiin diabeetikoilla, joilla on merkittävä perifeerinen valtimotauti.