Léčba NAC a výsledky u pacientů s pokročilou aterosklerózou a DM (RENEWAL)

Ateroskleróza je chronické zánětlivé onemocnění a zůstává jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě, navzdory agresivním stratifikacím rizik, včetně odvykání kouření, optimální kontrole lipidů, krevního tlaku a cukrovky. Antioxidační terapie s vitaminem E a C nebo β-karotenem nedosáhla významných klinických přínosů u pacientů s kardiovaskulárními chorobami (CVD) včetně aterosklerózy. Nové terapie zahrnující interleukin-1β monoklonální protilátku kanakinumab a protizánětlivé léčivo kolchicin by mohly významně snížit četnost závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) včetně nefatálního infarktu myokardu, nefatální mrtvice nebo kardiovaskulárního úmrtí. Léčba kanakinumabem však nesnížila mortalitu ze všech příčin a byla spojena s významným zvýšením výskytu fatálních infekcí (včetně sepse) a vysokými náklady. Zatímco kolchicin je generický lék a snižuje četnost MACE, léčba kolchicinem je spojena s významným nárůstem úmrtí z nekardiovaskulárních příčin5. Pro zmírnění aterosklerózy jsou tedy zapotřebí alternativní možnosti. N-acetylcystein (NAC) byl tradičně považován za antioxidant, i když je to spíše protizánětlivé činidlo a mohl by účinně ztlumit produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a snížit vaskulární zánět. NAC významně snižuje progresi aterosklerózy u mladých myší s deficitem apolipoproteinu E a myší s deficitem receptoru lipoproteinu s nízkou hustotou (LDLR-/-) s aterogenní dietou s vysokým obsahem tuku (HFD). Léčba NAC oddaluje buněčnou senescenci v endoteliálních buňkách od aterosklerotických pacientů a zlepšuje koronární a periferní endotel-dependentní vazodilataci u lidských subjektů s aterosklerózou nebo bez ní. Úprava NAC také inhibuje tvorbu pěnových buněk indukovanou oxidovaným LDL a potlačuje schopnost pěnových buněk degradovat matrici. Není však jasné, zda by NAC mohl zmírnit progresi aterosklerózy nebo zvrátit průběh aterosklerózy u stárnoucích myší. Diabetes mellitus (DM) významně zvyšuje riziko rozvoje závažného onemocnění periferních tepen (PAD) s kritickou končetinovou ischemií (CLI) a chronickými vředy. Kvůli špatnému hojení mohou pacienti s diabetickou CLI potřebovat amputaci končetiny, která představuje asi 60 % všech netraumatických amputací v USA. při amputaci, zejména u dospělých v mladém a středním věku. Kromě toho velké randomizované klinické studie prokázaly, že terapie snižující hladinu glukózy v krvi nebo antihypertenzní terapie mají velmi omezené účinky na snížení makrovaskulárních komplikací a žádný přínos na míru amputací u diabetických pacientů. Ty zdůrazňují naléhavou potřebu alternativních účinných přístupů k podpoře zotavení diabetické ischemické končetiny za účelem snížení amputace dolních končetin u DM. Je známo, že produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) a oxidační stres jsou u DM významně zvýšeny a nadměrný oxidační stres se úzce podílí na rozvoji diabetických komplikací, včetně kardiovaskulárních onemocnění, nefropatie a retinopatie. Ačkoli nízké hladiny ROS fungují jako signální molekuly ke zprostředkování různých biologických reakcí, jako je genová exprese, buněčná proliferace, migrace, angiogeneze, apoptóza a stárnutí v endoteliálních buňkách (EC), vysoké hladiny ROS by mohly přispívat k řadě patologických stavů, včetně snížené biologické dostupnosti oxidu dusnatého (NO), poškození vaskulární funkce a dalších endoteliálních fenotypových abnormalit. Metabolické abnormality u DM mohou způsobit nadprodukci mitochondriálního superoxidu v endoteliálních buňkách velkých i malých cév a také v myokardu. Zvýšené hladiny glukózy by mohly stimulovat produkci ROS, což by vedlo k dalšímu vychytávání glukózy a ke spuštění buněčné toxicity a smrti. Navíc zvýšená tvorba pokročilých glykačních koncových produktů (AGE) by mohla zvýšit aktivitu enzymů generujících ROS včetně NADPH oxidázy, exacerbujících oxidační stres a produkci mitochondriálního superoxidu. Cíle navrhované studie jsou tedy: 1) prozkoumat účinek léčby NAC na výsledky u pacientů s pokročilými aterosklerotickými srdečními chorobami, kteří nejsou kandidáty na revaskularizaci; a 2) prozkoumat účinek léčby NAC na výsledky u diabetických pacientů s významným onemocněním periferních tepen.