NAC-kezelés és eredmények előrehaladott atherosclerosisban és DM-ben szenvedő betegeknél (RENEWAL)

Az érelmeszesedés egy krónikus gyulladásos betegség, és továbbra is az egyik fő halálok világszerte, az agresszív kockázati rétegződések ellenére, beleértve a dohányzás abbahagyását, a lipidszint, a vérnyomás és a cukorbetegség optimális szabályozását. Az E- és C-vitaminnal vagy β-karotinnal végzett antioxidáns terápiák nem értek el jelentős klinikai előnyöket a szív- és érrendszeri betegségekben (CVD), beleértve az érelmeszesedést is. Az új terápiák, beleértve az interleukin-1β monoklonális antitestet, a kanakinumabot és a gyulladásgátló gyógyszert, a kolhicint, jelentősen csökkenthetik a súlyos szív- és érrendszeri események (MACE), beleértve a nem végzetes szívinfarktust, a nem végzetes stroke-ot vagy a kardiovaszkuláris halálozást, arányát. A kanakinumab-terápia azonban nem csökkentette az összes okból bekövetkező mortalitást, és a halálos kimenetelű fertőzések (beleértve a szepszist is) előfordulási gyakoriságának jelentős növekedésével és a magas költségekkel járt. Míg a kolhicin egy generikus gyógyszer, és csökkenti a MACE arányát, a kolhicin-terápia a nem kardiovaszkuláris okokból eredő halálozás jelentős növekedésével jár5. Ezért alternatív lehetőségekre van szükség az érelmeszesedés csillapítására. Az N-acetilciszteint (NAC) hagyományosan antioxidánsnak tekintik, bár inkább gyulladáscsökkentő szer, és hatékonyan csillapíthatja a reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését, és csökkentheti az érgyulladást. A NAC szignifikánsan csökkenti az atherosclerosis progresszióját fiatal apolipoprotein E-hiányos egerekben és alacsony sűrűségű lipoprotein receptor hiányos (LDLR-/-) egerekben, atherogén magas zsírtartalmú diétával (HFD). A NAC-kezelés késlelteti a sejtek öregedését az atherosclerosisban szenvedő betegek endothel sejtjeiben, és javítja a koszorúér- és perifériás endotélium-függő értágulatot atherosclerosisban szenvedő vagy anélküli humán alanyokban. A NAC-kezelés emellett gátolja az oxidált LDL-indukált habsejtek képződését, és elnyomja a habsejtek mátrixbontó képességét. Nem világos azonban, hogy a NAC mérsékelheti-e az érelmeszesedés progresszióját, vagy megfordíthatja-e az érelmeszesedés lefolyását idősödő egerekben. A diabetes mellitus (DM) jelentősen növeli a súlyos perifériás artériás betegség (PAD) kialakulásának kockázatát kritikus végtag ischaemiával (CLI) és krónikus fekélyekkel. A rossz gyógyulás miatt a diabéteszes CLI-ben szenvedő betegeknek végtagamputációra lehet szükségük, ami az összes nem traumás amputáció körülbelül 60%-át teszi ki az Egyesült Államokban. A cukorbetegséggel összefüggő nem traumás alsó végtagi amputációk két évtizedes csökkenése után a legújabb adatok növekedést mutatnak amputáció során, különösen fiatal és középkorú felnőtteknél. Ezenkívül jelentős randomizált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a vércukorszint-csökkentő vagy vérnyomáscsökkentő terápiáknak nagyon korlátozott hatása van a makrovaszkuláris szövődmények csökkentésére, és nincs előnye a cukorbetegek amputációs arányában. Ezek rávilágítanak arra, hogy sürgősen szükség van alternatív, hatékony megközelítésekre a diabéteszes ischaemiás végtag gyógyulásának elősegítésére, hogy csökkentsék az alsó végtag amputációját DM-ben. Ismeretes, hogy a reaktív oxigénfajták (ROS) termelése és az oxidatív stressz jelentősen megnövekszik DM-ben, és a túlzott oxidatív stressz szorosan részt vesz a diabéteszes szövődmények kialakulásában, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket, a nephropathiát és a retinopátiát. Bár a ROS alacsony szintje jelzőmolekulákként funkcionál különböző biológiai válaszok közvetítésében, például génexpresszióban, sejtproliferációban, migrációban, angiogenezisben, apoptózisban és öregedésben az endothel sejtekben (EC), a magas ROS szint hozzájárulhat számos kóros állapot kialakulásához, beleértve a csökkent nitrogén-monoxid (NO) biológiai hozzáférhetőséget, az érrendszeri funkciók károsodását és egyéb endotél fenotípusos rendellenességeket. A DM metabolikus rendellenességei mitokondriális szuperoxid túltermelést okozhatnak mind a nagy, mind a kis erek endothel sejtjeiben, valamint a szívizomban. A megnövekedett glükózszint serkentheti a ROS-termelést, ami további glükózfelvételhez, valamint sejttoxicitáshoz és -elhaláshoz vezethet. Ezenkívül a fejlett glikációs végtermékek (AGE-k) fokozott képződése fokozhatja a ROS-t generáló enzimek, köztük a NADPH-oxidáz aktivitását, fokozva az oxidatív stresszt és a mitokondriális szuperoxid termelést. Így a javasolt vizsgálat céljai a következők: 1) a NAC-kezelés hatásának vizsgálata az előrehaladott atheroscleroticus szívbetegségben szenvedő és nem revaszkularizációra jelölt betegek kimenetelére; és 2) a NAC-kezelés hatásának vizsgálata a szignifikáns perifériás artériás betegségben szenvedő cukorbetegek kimenetelére.