NAC-behandling och resultat hos patienter med avancerad ateroskleros och DM (RENEWAL)

Åderförkalkning är en kronisk inflammatorisk sjukdom och är fortfarande en av de främsta dödsorsakerna globalt, trots aggressiva riskskiktningar inklusive rökavvänjning, optimal kontroll av lipider, blodtryck och diabetes. Antioxidantterapier med vitamin E och C eller β-karoten lyckades inte uppnå signifikanta kliniska fördelar hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar (CVD) inklusive åderförkalkning. Nya terapier inklusive interleukin-1β monoklonal antikropp canakinumab och antiinflammatoriskt läkemedel kolchicin kan signifikant minska frekvensen av allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) inklusive icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller kardiovaskulär död. Canakinumab-behandling minskade dock inte dödligheten av alla orsaker och var associerad med en signifikant ökning av incidensen av dödlig infektion (inklusive sepsis) och höga kostnader. Medan kolkicin är ett generiskt läkemedel och minskar frekvensen av MACE, är kolkicinbehandling associerad med en signifikant ökning av dödsfall från icke-kardiovaskulära orsaker5. Således behövs alternativa alternativ för att dämpa åderförkalkning. N-acetylcystein (NAC) har traditionellt sett ansetts vara en antioxidant även om det är mer som ett antiinflammatoriskt medel och effektivt kan dämpa produktionen av reaktiva syrearter (ROS) och minska vaskulär inflammation. NAC minskar signifikant progressionen av ateroskleros hos unga möss med brist på apolipoprotein E och möss med låg densitet lipoproteinreceptorbrist (LDLR-/-) med en aterogen diet med hög fetthalt (HFD). NAC-behandling fördröjer cellulär senescens i endotelceller från aterosklerotiska patienter och förbättrar koronar och perifer endotelberoende vasodilatation hos människor med eller utan ateroskleros. NAC-behandling hämmar också oxiderad LDL-inducerad skumcellbildning och undertrycker matrisnedbrytande kapacitet hos skumceller. Det är dock oklart om NAC skulle kunna dämpa utvecklingen av åderförkalkning eller vända förloppet av åderförkalkning hos åldrande möss. Diabetes mellitus (DM) ökar signifikant risken för att utveckla allvarlig perifer artärsjukdom (PAD) med kritisk extremitetsischemi (CLI) och kroniska sår. På grund av dålig läkning kan patienter med diabetisk CLI behöva amputation av extremiteter som står för cirka 60 % av alla icke-traumatiska amputationer i USA. Efter två decenniers minskning av diabetesrelaterad icke-traumatisk amputation av nedre extremiteter visar nyare data en ökning vid amputation, särskilt hos unga och medelålders vuxna. Dessutom har stora randomiserade kliniska prövningar visat att blodsockersänkande eller antihypertensiva terapier har mycket begränsade effekter på att minska makrovaskulära komplikationer och ingen fördel på amputationsfrekvensen hos diabetespatienter. Dessa belyser ett brådskande behov av alternativa effektiva tillvägagångssätt för att främja återhämtningen av diabetisk ischemisk lem för att minska amputation av nedre extremiteter vid DM. Det är känt att produktionen av reaktiva syrearter (ROS) och oxidativ stress ökar signifikant vid DM, och överdriven oxidativ stress är nära involverad i utvecklingen av diabetiska komplikationer, inklusive hjärt-kärlsjukdomar, nefropati och retinopati. Även om låga nivåer av ROS fungerar som signalmolekyler för att förmedla olika biologiska svar såsom genuttryck, cellproliferation, migration, angiogenes, apoptos och åldrande i endotelceller (EC), kan höga nivåer av ROS bidra till en mängd olika patologiska tillstånd, inklusive minskad kväveoxid (NO) biotillgänglighet, försämring av vaskulär funktion och andra fenotypiska avvikelser i endotel. De metabola abnormiteterna i DM kan orsaka överproduktion av mitokondriell superoxid i endotelceller i både stora och små kärl, såväl som i myokardiet. Ökade glukosnivåer kan stimulera ROS-produktion, vilket leder till ytterligare glukosupptag och utlöser celltoxicitet och död. Dessutom kan ökad bildning av avancerade glykeringsslutprodukter (AGE) öka aktiviteten hos ROS-genererande enzymer inklusive NADPH-oxidas, vilket förvärrar oxidativ stress och mitokondriell superoxidproduktion. Sålunda är målen för den föreslagna studien: 1) att undersöka effekten av NAC-behandling på resultaten hos patienter med avancerade aterosklerotiska hjärtsjukdomar och inte en kandidat för revaskularisering; och 2) att undersöka effekten av NAC-behandling på resultaten hos diabetespatienter med signifikant perifer artärsjukdom.