NAC-behandling og resultater hos patienter med avanceret aterosklerose og DM (RENEWAL)

Åreforkalkning er en kronisk inflammatorisk sygdom og er fortsat en af ​​de vigtigste dødsårsager globalt, på trods af aggressive risikostratifikationer, herunder rygestop, optimal kontrol af lipid, blodtryk og diabetes. Antioxidantbehandlinger med vitamin E og C eller β-caroten formåede ikke at opnå signifikante kliniske fordele hos patienter med kardiovaskulære sygdomme (CVD) inklusive åreforkalkning. Nye terapier, herunder interleukin-1β monoklonalt antistof canakinumab og antiinflammatorisk lægemiddel colchicin, kan signifikant reducere antallet af alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE), herunder ikke-fatalt myokardieinfarkt, ikke-fatalt slagtilfælde eller kardiovaskulær død. Canakinumab-behandling reducerede dog ikke dødeligheden af ​​alle årsager og var forbundet med en signifikant stigning i forekomsten af ​​dødelig infektion (inklusive sepsis) og høje omkostninger. Mens colchicin er et generisk lægemiddel og nedsætter hastigheden af ​​MACE, er colchicinbehandling forbundet med en signifikant stigning i dødsfald fra ikke-kardiovaskulære årsager5. Der er således behov for alternative muligheder for at dæmpe åreforkalkning. N-acetylcystein (NAC) er traditionelt blevet betragtet som en antioxidant, selvom det mere ligner et antiinflammatorisk middel og effektivt kunne svække produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og reducere vaskulær inflammation. NAC reducerer signifikant progressionen af ​​åreforkalkning hos unge mus med apolipoprotein E-mangel og mus med lav-densitet lipoprotein-receptormangel (LDLR-/-) med en atherogen diæt med højt fedtindhold (HFD). NAC-behandling forsinker cellulær senescens i endotelceller fra aterosklerotiske patienter og forbedrer koronar og perifer endotelafhængig vasodilatation hos mennesker med eller uden aterosklerose. NAC-behandling hæmmer også oxideret LDL-induceret skumcelledannelse og undertrykker matrix-nedbrydende kapacitet af skumceller. Det er dog uklart, om NAC kunne svække progressionen af ​​åreforkalkning eller vende åreforkalkningsforløbet hos aldrende mus. Diabetes mellitus (DM) øger signifikant risikoen for at udvikle alvorlig perifer arteriesygdom (PAD) med kritisk lemmeriskæmi (CLI) og kroniske sår. På grund af dårlig heling kan patienter med diabetisk CLI muligvis have behov for amputation af lemmer, der tegner sig for omkring 60 % af alle ikke-traumatiske amputationer i USA. Efter to årtiers reduktion i diabetesrelateret ikke-traumatisk amputation af nedre ekstremiteter viser nyere data en stigning ved amputation, især hos unge og midaldrende voksne. Derudover har større randomiserede kliniske forsøg vist, at blodsukkersænkende eller antihypertensive terapier har meget begrænset effekt på reduktion af makrovaskulære komplikationer og ingen fordel på amputationsrater hos diabetespatienter. Disse fremhæver et presserende behov for alternative effektive tilgange til at fremme genopretningen af ​​diabetiske iskæmiske lemmer for at reducere amputation af nedre ekstremiteter ved DM. Det er kendt, at produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og oxidativt stress øges signifikant ved DM, og overdreven oxidativ stress er tæt involveret i udviklingen af ​​diabetiske komplikationer, herunder hjerte-kar-sygdomme, nefropati og retinopati. Selvom lave niveauer af ROS fungerer som signalmolekyler til at mediere forskellige biologiske responser såsom genekspression, celleproliferation, migration, angiogenese, apoptose og senescens i endotelceller (EC'er), kan høje niveauer af ROS bidrage til en række patologiske tilstande, herunder reduceret nitrogenoxid (NO) biotilgængelighed, svækkelse af vaskulær funktion og andre endotheliale fænotypiske abnormiteter. De metaboliske abnormiteter i DM kan forårsage mitokondriel superoxid-overproduktion i endotelceller i både store og små kar, såvel som i myokardiet. Forhøjede glukoseniveauer kan stimulere ROS-produktion, hvilket fører til yderligere glukoseoptagelse og udløser celletoksicitet og død. Derudover kan øget dannelse af avancerede glykeringsslutprodukter (AGE'er) øge aktiviteten af ​​ROS-genererende enzymer, herunder NADPH-oxidase, hvilket forværrer oxidativt stress og mitokondriel superoxidproduktion. Målene for den foreslåede undersøgelse er således: 1) at undersøge effekten af ​​NAC-behandling på resultaterne hos patienter med fremskredne aterosklerotiske hjertesygdomme og ikke en kandidat til revaskularisering; og 2) at undersøge effekten af ​​NAC-behandling på resultaterne hos diabetespatienter med signifikant perifer arteriesygdom.