Leczenie i wyniki NAC u pacjentów z zaawansowaną miażdżycą tętnic i cukrzycą (RENEWAL)

Miażdżyca tętnic jest przewlekłą chorobą zapalną i pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów na całym świecie, pomimo agresywnej stratyfikacji ryzyka, w tym zaprzestania palenia, optymalnej kontroli lipidów, ciśnienia krwi i cukrzycy. Terapie przeciwutleniające witaminą E i C lub β-karotenem nie przyniosły znaczących korzyści klinicznych u pacjentów z chorobami układu krążenia (CVD), w tym miażdżycą tętnic. Nowe terapie, w tym przeciwciało monoklonalne dla interleukiny 1β, kanakinumab i lek przeciwzapalny, kolchicyna, mogą znacznie zmniejszyć częstość poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), w tym zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednak terapia kanakinumabem nie zmniejszyła śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i wiązała się ze znacznym wzrostem częstości występowania śmiertelnych infekcji (w tym sepsy) i wysokimi kosztami. Podczas gdy kolchicyna jest lekiem generycznym i zmniejsza częstość występowania MACE, terapia kolchicyną wiąże się ze znacznym wzrostem śmiertelności z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe5. Dlatego potrzebne są alternatywne opcje osłabienia miażdżycy. N-acetylocysteina (NAC) była tradycyjnie uważana za przeciwutleniacz, chociaż bardziej przypomina środek przeciwzapalny i może skutecznie osłabiać wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) i zmniejszać zapalenie naczyń. NAC znacznie zmniejsza postęp miażdżycy tętnic u młodych myszy z niedoborem apolipoproteiny E i myszy z niedoborem receptora lipoprotein o małej gęstości (LDLR-/-) z aterogenną dietą wysokotłuszczową (HFD). Leczenie NAC opóźnia starzenie komórkowe w komórkach śródbłonka pacjentów z miażdżycą tętnic i poprawia zależne od śródbłonka wieńcowego i obwodowego rozszerzenie naczyń u ludzi z miażdżycą tętnic lub bez. Traktowanie NAC hamuje również tworzenie komórek piankowatych indukowanych przez utlenione LDL i hamuje zdolność komórek piankowatych do degradacji macierzy. Jednak nie jest jasne, czy NAC może złagodzić postęp miażdżycy lub odwrócić przebieg miażdżycy u starzejących się myszy. Cukrzyca (DM) znacznie zwiększa ryzyko rozwoju ciężkiej choroby tętnic obwodowych (PAD) z krytycznym niedokrwieniem kończyn (CLI) i przewlekłymi owrzodzeniami. Ze względu na słabe gojenie, pacjenci z cukrzycowym CLI mogą wymagać amputacji kończyn, co stanowi około 60% wszystkich amputacji nieurazowych w Stanach Zjednoczonych. w amputacji, szczególnie u młodych dorosłych iw średnim wieku. Ponadto duże randomizowane badania kliniczne wykazały, że terapie obniżające poziom glukozy we krwi lub leki przeciwnadciśnieniowe mają bardzo ograniczony wpływ na zmniejszenie powikłań makroangiopatycznych i nie przynoszą korzyści w zakresie częstości amputacji u pacjentów z cukrzycą. Podkreślają one pilną potrzebę alternatywnego skutecznego podejścia do promowania powrotu do zdrowia kończyny z niedokrwieniem cukrzycowym w celu zmniejszenia amputacji kończyn dolnych w DM. Wiadomo, że produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) i stres oksydacyjny są znacznie zwiększone w DM, a nadmierny stres oksydacyjny jest ściśle związany z rozwojem powikłań cukrzycowych, w tym chorób sercowo-naczyniowych, nefropatii i retinopatii. Chociaż niskie poziomy ROS działają jako cząsteczki sygnałowe pośredniczące w różnych odpowiedziach biologicznych, takich jak ekspresja genów, proliferacja komórek, migracja, angiogeneza, apoptoza i starzenie się w komórkach śródbłonka (EC), wysokie poziomy RFT mogą przyczyniać się do różnych stanów patologicznych, w tym zmniejszoną biodostępność tlenku azotu (NO), upośledzenie funkcji naczyń i inne nieprawidłowości fenotypowe śródbłonka. Nieprawidłowości metaboliczne w DM mogą powodować nadprodukcję ponadtlenku mitochondrialnego w komórkach śródbłonka zarówno dużych, jak i małych naczyń, a także w mięśniu sercowym. Podwyższony poziom glukozy może stymulować produkcję ROS, prowadząc do dalszego wychwytu glukozy i wywołując toksyczność komórkową i śmierć. Ponadto zwiększone tworzenie produktów końcowych zaawansowanej glikacji (AGE) może zwiększać aktywność enzymów wytwarzających RFT, w tym oksydazy NADPH, zaostrzając stres oksydacyjny i produkcję nadtlenków mitochondriów. Zatem celami proponowanego badania są: 1) zbadanie wpływu leczenia NAC na wyniki leczenia pacjentów z zaawansowanymi miażdżycowymi chorobami serca, niekwalifikujących się do rewaskularyzacji; oraz 2) zbadanie wpływu leczenia NAC na wyniki u pacjentów z cukrzycą i istotną chorobą tętnic obwodowych.