Tratamento NAC e resultados em pacientes com aterosclerose avançada e DM (RENEWAL)

A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica e continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, apesar das estratificações de risco agressivas, incluindo cessação do tabagismo, controle ideal de lipídios, pressão arterial e diabetes. Terapias antioxidantes com vitamina E e C ou β-caroteno falharam em alcançar benefícios clínicos significativos em pacientes com doenças cardiovasculares (DCV), incluindo aterosclerose. Novas terapias, incluindo o anticorpo monoclonal interleucina-1β canaquinumabe e o fármaco anti-inflamatório colchicina, podem reduzir significativamente a taxa de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE), incluindo infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular. No entanto, a terapia com canaquinumabe não diminuiu a mortalidade por todas as causas e foi associada a um aumento significativo na incidência de infecção fatal (incluindo sepse) e alto custo. Enquanto a colchicina é um medicamento genérico e diminui a taxa de MACE, a terapia com colchicina está associada a um aumento significativo de mortes por causas não cardiovasculares5. Assim, opções alternativas são necessárias para atenuar a aterosclerose. A N-acetilcisteína (NAC) tem sido tradicionalmente considerada um antioxidante, embora seja mais como um agente anti-inflamatório e possa efetivamente atenuar a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduzir a inflamação vascular. A NAC diminui significativamente a progressão da aterosclerose em camundongos jovens deficientes em apolipoproteína E e deficientes em receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDLR-/-) com uma dieta rica em gordura aterogênica (HFD). O tratamento com NAC retarda a senescência celular em células endoteliais de pacientes ateroscleróticos e melhora a vasodilatação coronária e periférica dependente do endotélio em seres humanos com ou sem aterosclerose. O tratamento com NAC também inibe a formação de células espumosas induzidas por LDL oxidado e suprime a capacidade de degradação da matriz das células espumosas. No entanto, não está claro se o NAC poderia atenuar a progressão da aterosclerose ou reverter o curso da aterosclerose em camundongos idosos. O diabetes melito (DM) aumenta significativamente o risco de desenvolver doença arterial periférica (DAP) grave com isquemia crítica de membro (CLI) e úlceras crônicas. Devido à má cicatrização, os pacientes com CLI diabética podem precisar de amputação de membro que representa cerca de 60% de todas as amputações não traumáticas nos EUA. na amputação, particularmente em adultos jovens e de meia-idade. Além disso, os principais ensaios clínicos randomizados mostraram que as terapias hipoglicemiantes ou anti-hipertensivas têm efeitos muito limitados na redução de complicações macrovasculares e nenhum benefício nas taxas de amputação em pacientes diabéticos. Isso destaca a necessidade urgente de abordagens alternativas eficazes para promover a recuperação de membros isquêmicos diabéticos para reduzir a amputação de membros inferiores em DM. Sabe-se que a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e o estresse oxidativo estão significativamente aumentados no DM, e o estresse oxidativo excessivo está intimamente envolvido no desenvolvimento de complicações diabéticas, incluindo doenças cardiovasculares, nefropatia e retinopatia. Embora baixos níveis de ROS funcionem como moléculas de sinalização para mediar várias respostas biológicas, como expressão gênica, proliferação celular, migração, angiogênese, apoptose e senescência em células endoteliais (ECs), altos níveis de ROS podem contribuir para uma variedade de condições patológicas, incluindo biodisponibilidade reduzida de óxido nítrico (NO), comprometimento da função vascular e outras anormalidades fenotípicas endoteliais. As anormalidades metabólicas no DM podem causar superprodução de superóxido mitocondrial em células endoteliais de grandes e pequenos vasos, bem como no miocárdio. O aumento dos níveis de glicose pode estimular a produção de ROS, levando a uma maior absorção de glicose e desencadeando toxicidade e morte celular. Além disso, o aumento da formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) pode aumentar a atividade de enzimas geradoras de ROS, incluindo NADPH oxidase, exacerbando o estresse oxidativo e a produção de superóxido mitocondrial. Assim, os objetivos do estudo proposto são: 1) investigar o efeito do tratamento com NAC nos desfechos em pacientes com cardiopatia aterosclerótica avançada e não candidatos à revascularização; e 2) investigar o efeito do tratamento com NAC nos resultados em pacientes diabéticos com doença arterial periférica significativa.