Tratamiento y resultados de NAC en pacientes con aterosclerosis avanzada y DM (RENEWAL)

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, a pesar de las agresivas estratificaciones de riesgo que incluyen el abandono del hábito de fumar, el control óptimo de los lípidos, la presión arterial y la diabetes. Las terapias antioxidantes con vitamina E y C o β-caroteno no lograron beneficios clínicos significativos en pacientes con enfermedades cardiovasculares (ECV), incluida la aterosclerosis. Las nuevas terapias, incluido el anticuerpo monoclonal interleucina-1β canakinumab y el fármaco antiinflamatorio colchicina, podrían reducir significativamente la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incluidos el infarto de miocardio no fatal, el accidente cerebrovascular no fatal o la muerte cardiovascular. Sin embargo, la terapia con canakinumab no disminuyó la mortalidad por todas las causas y se asoció con un aumento significativo en la incidencia de infecciones fatales (incluida la sepsis) y un alto costo. Si bien la colchicina es un medicamento genérico y disminuye la tasa de MACE, la terapia con colchicina se asocia con un aumento significativo de muerte por causas no cardiovasculares5. Por lo tanto, se necesitan opciones alternativas para atenuar la aterosclerosis. La N-acetilcisteína (NAC) se ha considerado tradicionalmente un antioxidante, aunque se parece más a un agente antiinflamatorio y podría atenuar eficazmente la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y reducir la inflamación vascular. La NAC disminuye significativamente la progresión de la aterosclerosis en ratones jóvenes con deficiencia de apolipoproteína E y ratones con deficiencia del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR-/-) con una dieta aterogénica alta en grasas (HFD). El tratamiento con NAC retrasa la senescencia celular en las células endoteliales de pacientes ateroscleróticos y mejora la vasodilatación dependiente del endotelio coronario y periférico en sujetos humanos con o sin aterosclerosis. El tratamiento con NAC también inhibe la formación de células espumosas inducidas por LDL oxidadas y suprime la capacidad de degradación de la matriz de las células espumosas. Sin embargo, no está claro si la NAC podría atenuar la progresión de la aterosclerosis o revertir el curso de la aterosclerosis en ratones envejecidos. La diabetes mellitus (DM) aumenta significativamente el riesgo de desarrollar enfermedad arterial periférica (EAP) grave con isquemia crítica de las extremidades (CLI) y úlceras crónicas. Debido a la cicatrización deficiente, los pacientes con ICE diabético pueden necesitar la amputación de una extremidad que representa aproximadamente el 60 % de todas las amputaciones no traumáticas en los EE. UU. Después de una reducción de dos décadas en la amputación no traumática de las extremidades inferiores relacionada con la diabetes, datos recientes en la amputación, particularmente en adultos jóvenes y de mediana edad. Además, importantes ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que las terapias hipoglucemiantes o antihipertensivas tienen efectos muy limitados en la reducción de las complicaciones macrovasculares y ningún beneficio en las tasas de amputación en pacientes diabéticos. Estos resaltan una necesidad urgente de enfoques alternativos efectivos para promover la recuperación de la extremidad isquémica diabética para reducir la amputación de la extremidad inferior en la DM. Se sabe que la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el estrés oxidativo aumentan significativamente en la DM, y el estrés oxidativo excesivo está estrechamente relacionado con el desarrollo de complicaciones diabéticas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la nefropatía y la retinopatía. Aunque los niveles bajos de ROS funcionan como moléculas de señalización para mediar diversas respuestas biológicas, como la expresión génica, la proliferación celular, la migración, la angiogénesis, la apoptosis y la senescencia en las células endoteliales (EC), los niveles altos de ROS podrían contribuir a una variedad de condiciones patológicas. incluyendo biodisponibilidad reducida de óxido nítrico (NO), deterioro de la función vascular y otras anomalías fenotípicas endoteliales. Las anomalías metabólicas en la DM podrían causar una sobreproducción de superóxido mitocondrial en las células endoteliales de los vasos grandes y pequeños, así como en el miocardio. El aumento de los niveles de glucosa podría estimular la producción de ROS, lo que conduciría a una mayor absorción de glucosa y desencadenaría la toxicidad y la muerte celular. Además, una mayor formación de productos finales de glicación avanzada (AGE) podría mejorar la actividad de las enzimas generadoras de ROS, incluida la NADPH oxidasa, lo que exacerbaría el estrés oxidativo y la producción de superóxido mitocondrial. Así, los objetivos del estudio propuesto son: 1) investigar el efecto del tratamiento con NAC sobre los resultados en pacientes con cardiopatías ateroscleróticas avanzadas y no candidatos a revascularización; y 2) investigar el efecto del tratamiento con NAC sobre los resultados en pacientes diabéticos con enfermedad arterial periférica significativa.