Traitement NAC et résultats chez les patients atteints d'athérosclérose avancée et de DM (RENEWAL)

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique et reste l'une des principales causes de décès dans le monde, malgré des stratifications de risque agressives comprenant l'arrêt du tabac, le contrôle optimal des lipides, la pression artérielle et le diabète. Les thérapies antioxydantes à base de vitamines E et C ou de β-carotène n'ont pas permis d'obtenir des avantages cliniques significatifs chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (MCV), y compris l'athérosclérose. De nouvelles thérapies, y compris l'anticorps monoclonal interleukine-1β canakinumab et la colchicine, un anti-inflammatoire, pourraient réduire de manière significative le taux d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), y compris l'infarctus du myocarde non mortel, l'accident vasculaire cérébral non mortel ou la mort cardiovasculaire. Cependant, le traitement par le canakinumab n'a pas réduit la mortalité toutes causes confondues et a été associé à une augmentation significative de l'incidence des infections mortelles (y compris la septicémie) et à un coût élevé. Alors que la colchicine est un médicament générique et diminue le taux de MACE, le traitement par la colchicine est associé à une augmentation significative des décès de causes non cardiovasculaires5. Ainsi, des options alternatives sont nécessaires pour atténuer l'athérosclérose. La N-acétylcystéine (NAC) a été traditionnellement considérée comme un antioxydant bien qu'elle ressemble davantage à un agent anti-inflammatoire et pourrait atténuer efficacement la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et réduire l'inflammation vasculaire. La NAC diminue significativement la progression de l'athérosclérose chez les jeunes souris déficientes en apolipoprotéine E et les souris déficientes en récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR-/-) avec un régime athérogène riche en graisses (HFD). Le traitement par la NAC retarde la sénescence cellulaire des cellules endothéliales de patients athéroscléreux et améliore la vasodilatation dépendante de l'endothélium coronaire et périphérique chez les sujets humains avec ou sans athérosclérose. Le traitement NAC inhibe également la formation de cellules spumeuses induites par les LDL oxydées et supprime la capacité de dégradation de la matrice des cellules spumeuses. Cependant, on ne sait pas si la NAC pourrait atténuer la progression de l'athérosclérose ou inverser le cours de l'athérosclérose chez les souris vieillissantes. Le diabète sucré (DM) augmente significativement le risque de développer une maladie artérielle périphérique (MAP) sévère avec une ischémie critique des membres (CLI) et des ulcères chroniques. En raison d'une mauvaise cicatrisation, les patients atteints de CLI diabétique peuvent avoir besoin d'une amputation d'un membre qui représente environ 60 % de toutes les amputations non traumatiques aux États-Unis. Après une réduction de deux décennies des amputations non traumatiques des membres inférieurs liées au diabète, des données récentes montrent une augmentation dans l'amputation, en particulier chez les adultes jeunes et d'âge moyen. De plus, d'importants essais cliniques randomisés ont montré que les traitements hypoglycémiants ou antihypertenseurs ont des effets très limités sur la réduction des complications macrovasculaires, et aucun bénéfice sur les taux d'amputation chez les patients diabétiques. Ceux-ci mettent en évidence un besoin urgent d'approches alternatives efficaces pour promouvoir la récupération du membre ischémique diabétique afin de réduire l'amputation des membres inférieurs dans le diabète. On sait que la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et le stress oxydatif sont significativement augmentés dans le diabète sucré, et un stress oxydatif excessif est étroitement impliqué dans le développement de complications diabétiques, notamment les maladies cardiovasculaires, la néphropathie et la rétinopathie. Bien que de faibles niveaux de ROS fonctionnent comme des molécules de signalisation pour médier diverses réponses biologiques telles que l'expression génique, la prolifération cellulaire, la migration, l'angiogenèse, l'apoptose et la sénescence dans les cellules endothéliales (CE), des niveaux élevés de ROS pourraient contribuer à une variété d'états pathologiques, y compris la biodisponibilité réduite de l'oxyde nitrique (NO), l'altération de la fonction vasculaire et d'autres anomalies phénotypiques endothéliales. Les anomalies métaboliques dans le DM pourraient entraîner une surproduction de superoxyde mitochondrial dans les cellules endothéliales des gros et des petits vaisseaux, ainsi que dans le myocarde. L'augmentation des niveaux de glucose pourrait stimuler la production de ROS, entraînant une absorption supplémentaire de glucose et déclenchant la toxicité et la mort des cellules. En outre, une formation accrue de produits finaux de glycation avancés (AGE) pourrait améliorer l'activité des enzymes génératrices de ROS, notamment la NADPH oxydase, exacerbant le stress oxydatif et la production de superoxyde mitochondrial. Ainsi, les objectifs de l'étude proposée sont : 1) d'étudier l'effet du traitement NAC sur les résultats chez les patients atteints de maladies cardiaques athérosclérotiques avancées et non candidats à la revascularisation ; et 2) étudier l'effet du traitement NAC sur les résultats chez les patients diabétiques atteints d'une maladie artérielle périphérique importante.