NAC-Behandlung und Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose und DM (RENEWAL)

Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung und bleibt trotz aggressiver Risikostratifizierungen wie Raucherentwöhnung, optimaler Kontrolle von Lipiden, Blutdruck und Diabetes eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Antioxidative Therapien mit Vitamin E und C oder β-Carotin konnten bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), einschließlich Arteriosklerose, keinen signifikanten klinischen Nutzen erzielen. Neue Therapien, darunter der monoklonale Interleukin-1β-Antikörper Canakinumab und das entzündungshemmende Medikament Colchicin, könnten die Rate schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), einschließlich nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod, erheblich reduzieren. Die Canakinumab-Therapie senkte jedoch nicht die Gesamtmortalität und war mit einem signifikanten Anstieg der Inzidenz tödlicher Infektionen (einschließlich Sepsis) und hohen Kosten verbunden. Während es sich bei Colchicin um ein Generikum handelt, das die MACE-Rate senkt, ist die Colchicin-Therapie mit einem signifikanten Anstieg der Todesfälle aufgrund nicht-kardiovaskulärer Ursachen verbunden5. Daher sind alternative Möglichkeiten zur Eindämmung der Arteriosklerose erforderlich. N-Acetylcystein (NAC) gilt traditionell als Antioxidans, obwohl es eher ein entzündungshemmendes Mittel ist und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) wirksam dämpfen und Gefäßentzündungen reduzieren könnte. NAC verringert das Fortschreiten der Atherosklerose bei jungen Mäusen mit Apolipoprotein-E-Mangel und Mäusen mit niedrigem Lipoproteinrezeptor-Mangel (LDLR-/-) mit einer atherogenen fettreichen Diät (HFD) erheblich. Die NAC-Behandlung verzögert die Zellalterung in Endothelzellen von atherosklerotischen Patienten und verbessert die koronare und periphere Endothel-abhängige Vasodilatation bei Menschen mit oder ohne Atherosklerose. Die NAC-Behandlung hemmt auch die durch oxidiertes LDL induzierte Schaumzellenbildung und unterdrückt die Matrixabbaufähigkeit von Schaumzellen. Es ist jedoch unklar, ob NAC das Fortschreiten der Atherosklerose abschwächen oder den Verlauf der Atherosklerose bei alternden Mäusen umkehren könnte. Diabetes mellitus (DM) erhöht das Risiko einer schweren peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mit kritischer Extremitätenischämie (CLI) und chronischen Geschwüren erheblich. Aufgrund der schlechten Heilung benötigen Patienten mit diabetischer CLI möglicherweise eine Gliedmaßenamputation, die etwa 60 % aller nichttraumatischen Amputationen in den USA ausmacht. Nach einem zwei Jahrzehnte dauernden Rückgang bei diabetesbedingten nichttraumatischen Amputationen der unteren Extremitäten zeigen aktuelle Daten einen Anstieg bei Amputationen, insbesondere bei jungen und mittleren Erwachsenen. Darüber hinaus haben große randomisierte klinische Studien gezeigt, dass blutzuckersenkende oder blutdrucksenkende Therapien nur sehr begrenzte Auswirkungen auf die Reduzierung makrovaskulärer Komplikationen haben und keinen Nutzen für die Amputationsraten bei Diabetikern haben. Diese unterstreichen den dringenden Bedarf an alternativen wirksamen Ansätzen zur Förderung der Genesung diabetischer ischämischer Gliedmaßen, um die Amputation der unteren Extremitäten bei DM zu reduzieren. Es ist bekannt, dass die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der oxidative Stress bei DM deutlich erhöht sind und dass übermäßiger oxidativer Stress eng mit der Entwicklung diabetischer Komplikationen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nephropathie und Retinopathie, verbunden ist. Obwohl niedrige ROS-Werte als Signalmoleküle fungieren und verschiedene biologische Reaktionen wie Genexpression, Zellproliferation, Migration, Angiogenese, Apoptose und Seneszenz in Endothelzellen (ECs) vermitteln, könnten hohe ROS-Werte zu einer Vielzahl pathologischer Zustände beitragen. einschließlich verringerter Stickoxid (NO)-Bioverfügbarkeit, Beeinträchtigung der Gefäßfunktion und anderen endothelialen phänotypischen Anomalien. Die Stoffwechselstörungen bei DM können zu einer Überproduktion von mitochondrialem Superoxid in Endothelzellen sowohl großer und kleiner Gefäße als auch im Myokard führen. Ein erhöhter Glukosespiegel könnte die ROS-Produktion anregen, was zu einer weiteren Glukoseaufnahme führen und Zelltoxizität und Zelltod auslösen könnte. Darüber hinaus könnte eine erhöhte Bildung von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs) die Aktivität von ROS-erzeugenden Enzymen, einschließlich NADPH-Oxidase, steigern und so den oxidativen Stress und die Produktion von mitochondrialem Superoxid verstärken. Daher sind die Ziele der vorgeschlagenen Studie: 1) Untersuchung der Wirkung der NAC-Behandlung auf die Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenen atherosklerotischen Herzerkrankungen, die nicht für eine Revaskularisierung in Frage kommen; und 2) um die Wirkung der NAC-Behandlung auf die Ergebnisse bei Diabetikern mit erheblicher peripherer Arterienerkrankung zu untersuchen.