改良型術後早期腹腔内化学療法 (mEPIC) の技術的実現可能性

術後早期腹腔内化学療法 (EPIC) は、結腸直腸悪性腫瘍および腹膜偽粘液腫 (PMP) を含む付属器悪性腫瘍による腹膜癌腫症の患者の疾患再発を減らし、長期生存を延長する目的で、1990 年代にシュガーベイカーによって初めて導入されました。 最適な細胞減少後であっても腹膜再発のリスクが高いことを考慮すると、EPIC は、全身性を損なうことなく、腹膜表面を標的とした高用量の細胞傷害性薬剤を送達し、線維性癒着が形成される前に残留する微視的な腫瘍沈着物を除去する簡単な方法でした。 元のプロトコールは、術後 1 ～ 5 日目に、高張性高分子量溶液中のフルオロウラシル (5-FU) 650 mg / m2 を腹腔内に投与することから構成されています。 この溶液は腹腔内ボーラスとして投与され、外科用ドレーンをクランプした状態で 23 時間保持した後、1 時間の自由排液を行います。 現在、いかなる適応症においても EPIC の利点と EPIC を使用しない利点を比較する決定的なランダム化データはありません。 結腸癌における腹腔内 5-FU の反復サイクルを評価した 1 つの研究では、生存率の向上が実証されましたが、リクルートメントが不十分だったため、この研究は早期に中止されました。 セントジョージ病院の腹膜表面悪性腫瘍プログラムからの非ランダム化データは、低悪性度の虫垂癌の生存転帰に関して、温熱腹腔内化学療法（HIPEC）にEPICを追加することの利点を示唆しており、罹患率には差がないが、高悪性度の虫垂癌では時間の延長が必要である。依存症ケアユニット。 また、最近の研究では、腹膜偽粘液腫を伴う低悪性度の虫垂新生物において、細胞縮小手術（CRS）を伴うHIPECにEPICを追加すると、傾向スコアが一致した症例の全生存期間が改善するが、入院期間が長くなることが示されている。 また、結腸直腸癌および高悪性度の虫垂癌では、HIPEC に EPIC を追加しても利点がなく、グレード III/IV の合併症の発生率が増加することを示す矛盾したデータもあります。

治療の観点から見ると、腹腔内 5-FU の使用は、腹膜対血漿の曲線下面積が大きいことから恩恵を受け、静脈内投与よりも高い腹腔内投与が可能となり、結果として組織曝露量が 250 倍増加します。 かなり高用量の 5-FU を使用した場合でも、肝臓を通る初回通過代謝に部分的に起因して、全身毒性は全身注入よりもはるかに低くなります。 ただし、標準の EPIC プロトコルでは、5-FU の短い灌流液半減期 (0.75 ～ 1.5 時間) が考慮されていません。 したがって、それを大量ボーラスとして投与すると、たとえ溶液が腹腔内に２３時間留まったとしても、５－ＦＵの大部分は４～７．５時間以内に腹腔内区画から代謝される。 全身療法と比較すると、長期静脈注入に基づく 5-FU の注入レジメン、またはいわゆる De Gramont レジメンは、優れた有効性と優れた毒性プロファイルにより、メイヨー レジメンやロズウェル パーク レジメンなどのボーラスレジメンに本質的に取って代わりました。 これは、治療濃度を達成するために 5-FU をボーラス投与し、その後 5-FU を長時間静脈注入することから成ります。 この投与方法は、チミジル酸シンターゼおよび 5-FU の他の標的の阻害も最大化します。

さらに、既存の標準 EPIC には臨床上および管理上の欠点もあります。 これらには、看護師と患者の比率が高く、依存性の高いユニットベッドの長期にわたる占有が含まれており、既存のアクセス問題が悪化しています。 さらに、腹部タンポナーデのリスク、処置中の全身性の不快感、長期にわたるイレウス、瘻孔や貯留のリスクの増加により、入院期間が長くなる可能性があります。 これらの理由により、多くの患者は計画された治療を毎日完了できません。 たとえば、1996年から2017年の間に大量生産センター（セントジョージ病院）でEPICを受けた435人の患者のうち、269人（61.8％）が5日間のプロトコールを完了し、33人（7.6％）、30人（6.9％）でした。 、45 名 (10.3%) と 58 名 (13.3%) が、それぞれ 1 日間、2 日間、3 日間、4 日間の EPIC を完了しました。

この調査を実施する理論的根拠:

EPIC を裏付けるランダム化された証拠はありませんが、多くの規模の外科腫瘍センターで腹膜癌腫を伴う結腸直腸および付属器の新生物を管理するための標準治療法の 1 つとなっています。 論理的により実現可能なレジメンを考案し、5-FU の既知の薬物動態および薬力学特性を活用する必要もあります。 私たちの第 II 相試験では、治療上の利点を最大化し、物流上の障壁を軽減するように設計された EPIC の修正スケジュール (mEPIC) が提案されています。 この修正 EPIC (mEPIC) は、元のプロトコールの術後腹腔内化学療法を 5 日間から 2 日間に短縮することにあります。 さらに、mEPIC は、24 時間ごとに 1 回の 5-FU ボーラスを単独で投与するのではなく、De Gramont の静脈内レジメンに基づいており、5-FU (400 mg/m2) を 1 回腹腔内ボーラス投与し、その後 24 時間投与することから構成されています。術後 1 日目と 2 日目に 5-FU (1200 mg/m2) を腹腔内注入。提案されている 1 日あたり腹腔内総用量 1600 mg/m2 は、文献に記載されている 5-FU の用量範囲と同等および/またはそれより低いです。 。 これらの用量は全身（静脈内）用量と同等ですが、既知の腹腔内対血漿曲線下面積（AUC）比が最大 1000 倍であるため、全身曝露は大幅に少なくなります。 この点において、提案された用量は毒物学的に安全であると考えられます。

研究の目的は、CRSおよびHIPECで治療された腹膜癌腫症を伴う結腸直腸腫瘍および付属器腫瘍患者における過去のEPICコホートと比較してmEPICの完了率を評価することにより、mEPICの実現可能性を確認することである。 この研究の仮説は、mEPIC が完了率の点で標準 EPIC プロトコルよりも優れているというものです。 mEPIC（有害事象）およびロジスティクス看護または薬学的問題の安全性も記録され、評価されます。 mEPIC の実現可能性を実証することで、標準 EPIC プロトコールと比較してその有効性 (無再発生存期間) と安全性 (30 日間の罹患率/死亡率) を評価するその後の臨床試験の開発が促進されます。