Muokatun varhaisen leikkauksen jälkeisen intraperitoneaalisen kemoterapian (mEPIC) tekninen toteutettavuus

Sugarbaker esitteli varhaisen postoperatiivisen intraperitoneaalisen kemoterapian (EPIC) ensimmäisen kerran 1990-luvulla pyrkiessään vähentämään sairauksien uusiutumista ja pidentääkseen kolorektaalisista ja appendikulaarisista pahanlaatuisista kasvaimista, mukaan lukien pseudomyksoma peritoneista (PMP), sairastavien potilaiden pitkäaikaista eloonjäämistä. Koska vatsakalvon uusiutumisen riski on suuri, jopa optimaalisen sytoreduktion jälkeen, EPIC oli yksinkertainen tapa antaa suuria annoksia sytotoksisia aineita kohdistetuksi vatsakalvon pinnoille ilman systeemisiä kompromisseja ja eliminoida kaikki jäljelle jääneet mikroskooppiset kasvainkertymät ennen fibriinisten kiinnikkeiden muodostumista. Alkuperäinen protokolla sisältää 650 mg/m2 intraperitoneaalisen fluorourasiilin (5-FU) antamisen hypertonisessa, korkean molekyylipainon liuoksessa leikkauksen jälkeisinä päivinä 1-5. Tämä liuos annetaan vatsaontelonsisäisenä boluksena, ja se säilyy 23 tunnin ajan kirurgiset dreenit kiristettynä ennen tunnin vapaata valumista. Tällä hetkellä ei ole olemassa lopullisia satunnaistettuja tietoja, joissa EPIC:n hyötyjä verrattaisiin EPIC:n puuttumiseen missään indikaatiossa. Yksi tutkimus, jossa arvioitiin toistuvia intraperitoneaalisen 5-FU:n syklejä paksusuolensyövässä, osoitti parantuneen eloonjäämisen, mutta tutkimus keskeytettiin varhain huonon rekrytoinnin vuoksi. Ei-satunnaistetut tiedot St Georgen sairaalan vatsakalvon pinnan pahanlaatuisuusohjelmasta viittaavat siihen, että EPIC:n lisääminen hypertermiseen intraperitoneaaliseen kemoterapiaan (HIPEC) hyödyttää eloonjäämistuloksia matala-asteisissa umpikalvosyövissä, joiden sairastavuus ei eroa, mutta vaatii enemmän aikaa huoltoyksikkö. Äskettäinen tutkimus osoittaa myös, että matala-asteisissa umpilisäkkeen kasvaimissa, joissa on pseudomyxoma peritonei, EPIC:n lisääminen sytoreduktiiviseen leikkaukseen (CRS) tehtäviin HIPEC:iin parantaa kokonaiseloonjäämistä taipumuspisteiden mukaisissa tapauksissa, mutta johtaa pitkäaikaiseen sairaalahoitoon. On myös ristiriitaisia ​​tietoja, joiden mukaan EPIC:n lisäämisestä HIPEC:iin ei ole hyötyä kolorektaalisyövän ja korkea-asteisen umpilisäkkeen syövän sekä asteen III/IV komplikaatioiden lisääntyneen.

Terapeuttisesta näkökulmasta intraperitoneaalisen 5-FU:n käyttö hyötyy korkeasta vatsakalvon ja plasman pinta-alasta käyrän alla, mikä mahdollistaa suurempien vatsaontelonsisäisten annosten antamisen kuin suonensisäiset annokset, jolloin kudosaltistus lisääntyy 250-kertaisesti. Jopa merkittävästi suuremmilla 5-FU-annoksilla systeeminen toksisuus on paljon pienempi kuin systeeminen infuusio, joka johtuu osittain ensikierrosta maksan läpi tapahtuvasta aineenvaihdunnasta. Standardi EPIC-protokolla ei kuitenkaan ota huomioon 5-FU:n lyhyttä perfusaatin puoliintumisaikaa (0,75-1,5 tuntia). Näin ollen, kun sitä annetaan suurena boluksena, suurin osa 5-FU:sta metaboloituu vatsakalvonsisäisestä osastosta 4-7,5 tunnin kuluessa, vaikka liuos pysyy vatsaontelonsisäisesti 23 tuntia. Verrattuna systeemiseen hoitoon 5-FU:n pitkäkestoiseen laskimoinfuusioon perustuvat infuusio-ohjelmat tai niin kutsuttu De Gramont -ohjelma ovat olennaisesti korvanneet bolus-ohjelmat, kuten Mayo- ja Roswell Park -ohjelmat ylivoimaisen tehon ja paremman toksisuusprofiilin ansiosta. Se koostuu 5-FU:n boluksen antamisesta terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi, minkä jälkeen annetaan pitkittynyt 5-FU:n laskimoinfuusio. Tämä antotapa myös maksimoi tymidylaattisyntaasin ja muiden 5-FU:n kohteiden eston.

Lisäksi olemassa olevalla vakio-EPIC:llä on kliinisiä ja hallinnollisia haittapuolia. Näitä ovat: pitkäaikainen käyttöaika korkeasta riippuvuudesta kärsivissä yksiköissä ja korkea sairaanhoitaja/potilassuhde, mikä pahentaa olemassa olevia pääsyongelmia. Lisäksi on olemassa vatsan tamponadin, yleisen epämukavuuden toimenpiteen aikana, pitkittyneen ileuksen ja lisääntyneen fistelin ja kerääntymisriskin, mikä pidentää oleskelun kestoa. Näistä mainituista syistä monet potilaat eivät suorita suunnitellun hoidon jokaista päivää. Esimerkiksi 435 potilaasta, jotka saivat EPIC-hoitoa suuressa volyymikeskuksessa (St Georgen sairaala) vuosina 1996–2017, 269 (61,8 %) suoritti 5 päivän protokollan, 33 (7,6 %) ja 30 (6,9 %). 45 (10,3 %) ja 58 (13,3 %) suoritti 1, 2, 3 ja 4 päivää EPIC-hoitoa, vastaavasti.

Perustelut tämän tutkimuksen suorittamiselle:

Vaikka EPIC:n tueksi ei ole olemassa satunnaistettua näyttöä, siitä on tullut yksi standardihoidoista kolorektaalisten ja appendikulaaristen kasvainten hoidossa, johon liittyy vatsakalvon karsinomatoosia monissa suuria määriä kirurgisissa onkologiakeskuksissa. On olemassa tarve suunnitella logistisesti toteuttamiskelpoisempi hoito-ohjelma ja myös hyödyntää 5-FU:n tunnettuja farmakokinetiikkaa ja farmakodynaamisia ominaisuuksia. Vaiheen II tutkimuksemme ehdottaa muutettua EPIC-aikataulua (mEPIC), joka on suunniteltu maksimoimaan terapeuttiset edut ja vähentämään logistisia esteitä. Tämä modifioitu EPIC (mEPIC) koostuu alkuperäisen protokollan lyhentämisestä viidestä kahteen päivään leikkauksen jälkeisessä intraperitoneaalisessa kemoterapiassa. Lisäksi sen sijaan, että annettaisiin vain yksittäinen 5-FU-bolus 24 tunnin jakson aikana, mEPIC perustuu De Gramontin suonensisäiseen hoitoon ja koostuu yhden vatsaontelonsisäisen 5-FU:n (400 mg/m2) boluksen antamisesta, jota seuraa 24 tunnin annos 5-FU:n (1200 mg/m2) intraperitoneaalinen infuusio leikkauksen jälkeisinä päivinä 1 ja 2. Ehdotettu vatsaontelonsisäinen kokonaisannos 1600 mg/m2 päivässä on verrattavissa kirjallisuudessa kuvattuihin 5-FU:n annosalueisiin ja/tai niitä pienempi. . Nämä annokset vastaavat systeemisiä (laskimonsisäisiä) annoksia, mutta systeeminen altistuminen olisi huomattavasti pienempi johtuen tunnetusta vatsaontelon ja plasman käyrän alla olevasta pinta-alasta (AUC), joka on jopa 1000-kertainen. Tässä suhteessa ehdotettua annosta pidetään toksikologisesti turvallisena.

Tutkimuksen tarkoituksena on vahvistaa mEPIC:n toteutettavuus arvioimalla sen valmistumisastetta verrattuna historiallisiin EPIC-kohortteihin potilailla, joilla on kolorektaalisia ja appendikulaarisia kasvaimia ja vatsakalvon karsinomatoosia ja joita hoidetaan CRS:llä ja HIPEC:llä. Tämän tutkimuksen hypoteesi on, että mEPIC on parempi kuin standardi EPIC-protokolla valmistumisasteen suhteen. Myös mEPIC:n (haittatapahtumat) ja logististen hoito- tai lääkeongelmien turvallisuus tallennetaan ja arvioidaan. MEPIC:n toteutettavuuden osoittaminen helpottaa myöhempien kliinisten tutkimusten kehittämistä, joissa arvioidaan sen tehokkuutta (eloonjääminen uusiutumisesta) ja turvallisuutta (30 päivän sairastuvuus/kuolleisuus) verrattuna tavalliseen EPIC-protokollaan.