改良术后早期腹腔化疗 (mEPIC) 的技术可行性
这项前瞻性 II 期单中心加拿大临床试验的目的是阐明在结直肠癌和腹膜癌转移的临床背景下，细胞减灭术 (CRS) 和腹腔热腹腔化疗 (HIPEC) 后改良早期术后腹腔化疗 (mEPIC) 的可行性。阑尾肿瘤。
本研究的主要目的是通过与历史标准术后早期腹腔化疗 (EPIC) 队列相比评估 mEPIC 的完成率来确认 mEPIC 的可行性。 该研究的次要目标是通过监测方案期间发生的不良事件来评估 mEPIC 方案的安全性，并分别评估护理和肿瘤药房团队的后勤实施障碍。
参与者将接受修改后的 EPIC (mEPIC) 方案，旨在通过利用氟尿嘧啶 (5-FU) 的已知药代动力学和药效学特性来最大限度地提高治疗效果，同时限制标准方案的后勤问题。 mEPIC 包括将原方案的术后腹腔化疗从五天缩短至两天。 此外，mEPIC 不是每 24 小时单独注射一次 5-FU，而是基于 De Gramont 静脉注射方案，包括腹膜内注射一次 5-FU (400 mg/m2)，然后进行 24 小时注射。术后第 1 天和第 2 天腹腔内输注 5-FU (1200 mg/m2)。
研究概览
详细说明
早期术后腹腔内化疗 (EPIC) 由 Sugarbaker 在 20 世纪 90 年代首次提出，旨在减少结直肠癌和阑尾恶性肿瘤（包括腹膜假粘液瘤 (PMP)）腹膜癌患者的疾病复发并延长其长期生存期。 考虑到腹膜复发的高风险，即使在最佳细胞减灭术之后，EPIC 也是一种简单的方法，可以向腹膜表面提供高剂量的细胞毒性药物，而不会损害全身，并在纤维蛋白粘连形成之前消除任何残留的微观肿瘤沉积物。 最初的方案包括在术后第一天到第五天腹腔内注射 650 mg/m2 的高渗高分子量氟尿嘧啶 (5-FU) 溶液。 该溶液以腹腔推注形式给药，在手术引流管夹紧的情况下保留 23 小时，然后自由引流一小时。 目前，还没有明确的随机数据比较 EPIC 与无 EPIC 在任何适应症中的益处。 一项评估结肠癌腹腔内 5-FU 重复周期的研究表明，生存率有所提高，但该研究由于招募不良而提前终止。 来自圣乔治医院腹膜表面恶性肿瘤项目的非随机数据表明，在腹腔热灌注化疗 (HIPEC) 中添加 EPIC 对于低级别阑尾癌的生存结果有好处，发病率没有差异，但需要增加高级别阑尾癌的治疗时间。依赖护理单位。 最近的一项研究还表明，在伴有腹膜假粘液瘤的低度阑尾肿瘤中，在 HIPEC 中加入 EPIC 和细胞减灭术 (CRS) 可提高倾向评分匹配病例的总体生存率，但会导致住院时间延长。 还有相互矛盾的数据表明，在结直肠癌和高级别阑尾癌中，在 HIPEC 中加入 EPIC 没有任何优势，并且 III/IV 级并发症的发生率有所增加。
从治疗角度来看，腹膜内 5-FU 的使用受益于较高的腹膜到血浆曲线下面积，因此允许腹膜内施用比静脉内剂量更高的剂量，从而使组织暴露增加 250 倍。 即使 5-FU 剂量明显较高，全身毒性也比全身输注低得多，部分原因是通过肝脏的首过代谢。 然而，标准 EPIC 方案并未考虑 5-FU 的较短灌注液半衰期（0.75-1.5 小时）。 因此，通过大推注给药，大部分 5-FU 在 4-7.5 小时内从腹膜内代谢，即使溶液在腹膜内保留 23 小时。 与全身治疗相比，基于延长静脉输注的 5-FU 输注方案或所谓的 De Gramont 方案由于卓越的疗效和更好的毒性特征，已基本上取代了推注方案，例如 Mayo 和 Roswell Park 方案。 它包括推注 5-FU 以达到治疗浓度，然后延长静脉输注 5-FU。 这种给药方式还可最大程度地抑制胸苷酸合酶和 5-FU 的其他靶标。
此外，现有标准 EPIC 还存在临床和管理方面的缺点。 其中包括：长期占用高度依赖的病床，护士与病人的比例很高，这加剧了现有的就诊问题。 此外，还存在腹部填塞的风险、手术过程中的全身不适、肠梗阻延长以及瘘管和瘘管收集的风险增加，从而延长住院时间。 由于上述原因，许多患者没有完成每天的计划治疗。 例如，1996 年至 2017 年间，在大容量中心（圣乔治医院）接受 EPIC 的 435 名患者中，269 名 (61.8%) 完成了 5 天的治疗方案，33 名 (7.6%)、30 名 (6.9%) 完成了为期 5 天的治疗方案。 、45 名 (10.3%) 和 58 名 (13.3%) 分别完成了 1、2、3 和 4 天的 EPIC。
进行这项研究的理由：
尽管没有随机证据支持 EPIC，但它已成为许多高容量肿瘤外科中心治疗伴有腹膜癌病的结直肠和阑尾肿瘤的标准疗法之一。 需要设计一种逻辑上更可行的方案，并利用 5-FU 的已知药代动力学和药效学特性。 我们的 II 期试验提出了修改后的 EPIC (mEPIC) 时间表，旨在最大限度地提高治疗优势并减少后勤障碍。 这种改良的 EPIC (mEPIC) 包括将原方案的术后腹腔化疗从五天缩短到两天。 此外，mEPIC 不是每 24 小时单独注射一次 5-FU，而是基于 De Gramont 静脉注射方案，包括腹膜内注射一次 5-FU (400 mg/m2)，然后进行 24 小时注射。术后第 1 天和第 2 天腹腔内输注 5-FU (1200 mg/m2)。建议每天腹腔内注射 1600 mg/m2 的总剂量与文献中描述的 5-FU 剂量范围相当和/或更低。 这些剂量相当于全身（静脉内）剂量，但由于已知腹膜内与血浆曲线下面积（AUC）比率高达 1000 倍，因此全身暴露量将显着减少。 在这方面，建议的剂量被认为是毒理学安全的。
本研究的目的是通过评估 mEPIC 的可行性，与历史上接受 CRS 和 HIPEC 治疗的患有腹膜癌病的结直肠和阑尾肿瘤患者的 EPIC 队列相比，评估其完成率。 本研究的假设是，mEPIC 在完成率方面将优于标准 EPIC 协议。 mEPIC（不良事件）和后勤护理或药物问题的安全性也将被记录和评估。 证明 mEPIC 的可行性将有助于后续临床试验的开展，以评估其与标准 EPIC 方案相比的功效（无复发生存期）和安全性（30 天发病率/死亡率）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Mikael Soucisse, MD, FRCSC
- 电话号码：5766 514-252-3400
- 邮箱：mikael.lefebvre.soucisse@umontreal.ca
学习地点
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H1T 2M4
- 招聘中
- Hopital Maisonneuve-Rosemont
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接触：
- Mikael Soucisse, MD, FRCSC
- 电话号码：5766 514-252-3400
- 邮箱：mikael.lefebvre.soucisse@umontreal.ca
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者年龄 18 岁或以上，男女不限。
- 总体健康状况良好，ECOG 评分为 0 或 1。
- 伴有腹膜癌病的阑尾或结直肠肿瘤的组织学诊断，同步（初次诊断后 < 12 个月）或异时（初次诊断后 > 12 个月）
- 完整分期定义为：（1）胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）。 (2) 临床适当时进行正电子发射断层扫描 (PET) 扫描。 (3) 诊断性腹腔镜检查报告腹膜癌病指数 (PCI) +/- 活检
- 符合多学科联合团队和肿瘤委员会推荐的细胞减灭手术和腹腔热腹腔化疗 (CRS+HIPEC) 随后进行 mEPIC 的标准
- 手术必须在新辅助治疗结束后 4-6 周内进行，如果不需要新辅助治疗，则必须在患者入组后 4-6 周内进行。
- 提供签署并注明日期的知情同意书
- 表示愿意遵守所有研究程序以及研究期间的可用性
- 血液学：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/μL；血小板 > 75,000/μL。
- 肾功能充足 肌酐 <1.5 x 正常上限 (ULN) 或计算的肌酐清除率 ≥ 50ml/min。
- 肝功能充足：胆红素低于1.5mg/dL； （吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素必须低于 3.0mg/dL）。
排除标准：
细胞减灭术前：
- 除阑尾和结直肠肿瘤以外的累及腹膜的其他恶性肿瘤
- 无法完成肿瘤细胞减灭术（ECOG 2 或以上）或任何被认为不适合手术的患者
- 已知对氟尿嘧啶有过敏反应或主要毒性
- 氟尿嘧啶的禁忌症，包括冠状动脉痉挛史和/或已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症
- 怀孕
- 由手术外科医生确定，手术时存在广泛腹膜内粘连的证据，禁止腹膜内治疗。
- 任何妨碍进行适当腹膜内 (IP) 治疗的情况。
细胞减灭术后：
- 手术团队认为患者在医学上不适合接受 mEPIC 方案
- 未纠正的凝血病和/或血小板减少症和/或中性粒细胞减少症
- 活动性感染
- 血流动力学和/或呼吸系统受损
- 由手术外科医生确定，手术时存在广泛腹膜内粘连的证据，禁止腹膜内治疗。
- 任何会妨碍提供适当的 IP 治疗的情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：米埃皮克
诊断为阑尾癌或结直肠癌伴腹膜癌变的成人（男性和女性）将在细胞减灭手术和腹腔热灌注化疗后的术后第 1 天和第 2 天接受 mEPIC。
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术后第 1 天和第 2 天，通过 Tenckhoff 导管给予 1000 mL 血浆溶解液和 50 mEq NaHCO3，获得腹部储液器。 然后，参与者将在 1 至 2 分钟内接受 400 mg/m2 的腹腔内氟尿嘧啶推注，然后在接下来的 24 小时内持续腹腔内输注 1200 mg/m2 的氟尿嘧啶。 氟尿嘧啶连续腹腔输注期间，静脉注射亚叶酸50mg。 mEPIC 第 1 天完成后，在开始 mEPIC 第 2 天之前排出灌注液。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MEPIC 的可行性
大体时间：2 天（在 mEPIC 方案结束时评估）。
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评估患有腹膜癌变的结直肠癌和阑尾癌患者接受 CRS 和 HIPEC 治疗，然后在加拿大三级中心接受 mEPIC 的 mEPIC 完成率。
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2 天（在 mEPIC 方案结束时评估）。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MEPIC 的安全性
大体时间：最长 3 周（在参与者手术后住院期间进行评估）。
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通过监测方案期间出现的不良事件来评估 mEPIC 方案的安全性。
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最长 3 周（在参与者手术后住院期间进行评估）。
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护理团队满意度
大体时间：2 天（在 mEPIC 方案期间评估）
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评估护理团队（包括手术和护理团队）对 mEPIC 方案实施过程的满意度。
使用调查问卷形式进行评估，收集护理团队对 mEPIC 方案期间遇到的后勤障碍的评论。
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2 天（在 mEPIC 方案期间评估）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mikael Soucisse, MD, FRCSC、CIUSSS de l'Est-de-l'Île-de-Montréal - Hôpital Maisonneuve-Rosemont
出版物和有用的链接
一般刊物
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研究主要日期
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研究完成 (估计的)
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