Viabilidad técnica de la quimioterapia intraperitoneal postoperatoria temprana modificada (mEPIC)

La quimioterapia intraperitoneal posoperatoria temprana (EPIC) fue introducida por primera vez por Sugarbaker en la década de 1990 en un esfuerzo por reducir la recurrencia de la enfermedad y prolongar la supervivencia a largo plazo de los pacientes con carcinomatosis peritoneal por neoplasias malignas colorrectales y apendiculares, incluido el pseudomixoma peritoneal (PMP). Dado el alto riesgo de recurrencia peritoneal, incluso después de una citorreducción óptima, EPIC fue una forma simple de administrar altas dosis de agentes citotóxicos dirigidos a las superficies peritoneales sin compromiso sistémico y eliminando cualquier depósito tumoral microscópico residual antes de la formación de adherencias fibrinosas. El protocolo original consiste en administrar 650 mg/m2 de Fluorouracilo (5-FU) intraperitoneal en solución hipertónica de alto peso molecular en los días uno a cinco del postoperatorio. Esta solución se administra en bolo intraperitoneal, permanece durante 23 horas con los drenajes quirúrgicos pinzados antes de una hora de drenaje libre. Actualmente, no hay datos aleatorizados definitivos que comparen el beneficio de EPIC versus no EPIC en ninguna indicación. Un estudio que evaluó ciclos repetidos de 5-FU intraperitoneal en el cáncer de colon demostró una mejor supervivencia, pero el estudio se interrumpió antes de tiempo debido al escaso reclutamiento. Los datos no aleatorizados del Programa de neoplasias malignas de la superficie peritoneal del Hospital St George sugieren un beneficio de la adición de EPIC a la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) con respecto a los resultados de supervivencia en cánceres apendiculares de bajo grado sin diferencias en la morbilidad, pero requiere más tiempo en alta. unidad de atención a la dependencia. Un estudio reciente también demuestra que en las neoplasias apendiculares de bajo grado con pseudomixoma peritoneal, la adición de EPIC a HIPEC con cirugía citorreductora (CRS) mejora la supervivencia general en casos emparejados por puntuación de propensión, pero da como resultado una hospitalización prolongada. También hay datos contradictorios que muestran que la adición de EPIC a HIPEC no ofrece ninguna ventaja en el cáncer colorrectal y de apéndice de alto grado y una mayor tasa de complicaciones de grado III/IV.

Desde una perspectiva terapéutica, el uso de 5-FU intraperitoneal se beneficia del alto área peritoneal a plasma bajo la curva, lo que permite la administración de dosis intraperitoneales más altas que las dosis intravenosas con una exposición tisular resultante 250 veces mayor. Incluso con dosis significativamente más altas de 5-FU, las toxicidades sistémicas son mucho menores que las de la infusión sistémica debido en parte al metabolismo de primer paso a través del hígado. Sin embargo, el protocolo EPIC estándar no tiene en cuenta la corta vida media de perfusión del 5-FU (0,75-1,5 horas). En consecuencia, al administrarlo como un bolo grande, la mayor parte del 5-FU se metaboliza desde el compartimento intraperitoneal en 4 a 7,5 horas, aunque la solución permanece intraperitoneal durante 23 horas. En comparación con la terapia sistémica, los regímenes de infusiones de 5-FU basados ​​en infusión venosa prolongada o el llamado régimen De Gramont han reemplazado esencialmente a los regímenes en bolo como los regímenes de Mayo y Roswell Park debido a una eficacia superior y mejores perfiles de toxicidad. Consiste en la administración de un bolo de 5-FU hasta alcanzar concentraciones terapéuticas seguido de una infusión venosa prolongada de 5-FU. Este modo de administración también maximiza la inhibición de la timidilato sintasa y otros objetivos del 5-FU.

Además, existen desventajas clínicas y administrativas en el EPIC estándar existente. Estos incluyen: ocupación prolongada de camas de unidades de alta dependencia con una alta proporción de enfermeras por paciente, lo que agrava los problemas de acceso existentes. Además, existen riesgos de taponamiento abdominal, molestias generalizadas durante el procedimiento, íleo prolongado y mayor riesgo de fístula y colección, lo que prolonga la estancia. Por estas razones mencionadas, muchos pacientes no completan todos los días del tratamiento planificado. Por ejemplo, de los 435 pacientes que recibieron EPIC en un centro de alto volumen (St George Hospital) entre 1996 y 2017, 269 (61,8 %) completaron el protocolo de 5 días, 33 (7,6 %), 30 (6,9 %) , 45 (10,3%) y 58 (13,3%) completaron 1, 2, 3 y 4 días de EPIC, respectivamente.

Justificación para realizar este estudio:

Aunque no hay pruebas aleatorias que respalden la EPIC, se ha convertido en una de las terapias estándar para el tratamiento de las neoplasias colorrectales y apendiculares con carcinomatosis peritoneal en muchos centros de oncología quirúrgica de alto volumen. Existe la necesidad de idear un régimen logísticamente más factible y también explotar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas conocidas del 5-FU. Nuestro ensayo de fase II propone un programa modificado de EPIC (mEPIC) diseñado para maximizar las ventajas terapéuticas y reducir las barreras logísticas. Este EPIC modificado (mEPIC) consiste en acortar el protocolo original de cinco a dos días de quimioterapia intraperitoneal postoperatoria. Además, en lugar de administrar únicamente un bolo único de 5-FU por período de 24 horas, mEPIC se basa en el régimen intravenoso de De Gramont y consiste en administrar un bolo intraperitoneal de 5-FU (400 mg/m2) seguido de un bolo de 24 horas. infusión intraperitoneal de 5-FU (1200 mg/m2) en los días postoperatorios 1 y 2. La dosis intraperitoneal total propuesta de 1600 mg/m2 por día es comparable y/o inferior a los rangos de dosificación descritos de 5-FU descritos en la literatura. . Estas dosis son equivalentes a las dosis sistémicas (intravenosas), pero la exposición sistémica sería significativamente menor debido a las proporciones conocidas de área bajo la curva intraperitoneal a plasma (AUC) de hasta 1000 veces. En este sentido, la dosis propuesta se considera toxicológicamente segura.

El propósito del estudio es confirmar la viabilidad de mEPIC mediante la evaluación de su tasa de finalización en comparación con la de las cohortes históricas de EPIC en pacientes con neoplasias colorrectales y apendiculares con carcinomatosis peritoneal tratados con CRS e HIPEC. La hipótesis de este estudio es que mEPIC será superior al protocolo EPIC estándar en términos de tasa de finalización. También se registrará y evaluará la seguridad de mEPIC (eventos adversos) y problemas logísticos de enfermería o farmacéuticos. Demostrar la viabilidad de mEPIC facilitará el desarrollo de ensayos clínicos posteriores que evalúen su eficacia (supervivencia sin recurrencia) y seguridad (morbilidad/mortalidad a los 30 días) en comparación con el protocolo EPIC estándar.