Technická proveditelnost modifikované časné pooperační intraperitoneální chemoterapie (mEPIC)

Časná pooperační intraperitoneální chemoterapie (EPIC) byla poprvé zavedena Sugarbakerem v 90. letech 20. století ve snaze snížit recidivu onemocnění a prodloužit dlouhodobé přežití pacientů s peritoneální karcinomatózou z kolorektálních a apendikulárních malignit včetně pseudomyxoma peritonei (PMP). Vzhledem k vysokému riziku peritoneální recidivy, dokonce i po optimální cytoredukci, byl EPIC jednoduchým způsobem podávání vysokých dávek cytotoxických látek cílených na peritoneální povrchy bez systémového ohrožení a eliminace jakýchkoli reziduálních mikroskopických nádorových depozit před tvorbou fibrinózních adhezí. Původní protokol spočívá v podání 650 mg/m2 intraperitoneálního fluorouracilu (5-FU) v hypertonickém roztoku s vysokou molekulovou hmotností první až pátý pooperační den. Tento roztok je podáván jako intraperitoneální bolus, zůstává po dobu 23 hodin s chirurgickými drény sevřenými před jednou hodinou volné drenáže. V současné době neexistují žádná definitivní randomizovaná data, která by porovnávala přínos EPIC oproti žádnému EPIC v jakékoli indikaci. Jedna studie, která hodnotila opakované cykly intraperitoneálního 5-FU u rakoviny tlustého střeva, prokázala lepší přežití, ale studie byla předčasně ukončena kvůli špatnému náboru. Nerandomizovaná data z programu peritoneálních povrchových malignanci nemocnice St George Hospital naznačují přínos pro přidání EPIC k hypertermické intraperitoneální chemoterapii (HIPEC) s ohledem na výsledky přežití u karcinomů slepého střeva nízkého stupně bez rozdílů v morbiditě, ale vyžaduje delší dobu při vysoké oddělení péče o závislé osoby. Nedávná studie také prokázala, že u apendixových novotvarů nízkého stupně s pseudomyxomem peritonei zlepšuje přidání EPIC k HIPEC s cytoredukční operací (CRS) celkové přežití v případech odpovídajících propensity score, ale vede k prodloužené hospitalizaci. Existují také protichůdné údaje, které neukazují žádnou výhodu pro přidání EPIC k HIPEC u kolorektálního karcinomu a karcinomu slepého střeva vysokého stupně a zvýšený výskyt komplikací stupně III/IV.

Z terapeutického hlediska má použití intraperitoneálního 5-FU prospěch z velké peritoneální až plazmatické plochy pod křivkou, což umožňuje podávání vyšších intraperitoneálních dávek než intravenózních dávek s výsledným 250násobným zvýšením expozice tkáně. I při významně vyšších dávkách 5-FU je systémová toxicita mnohem nižší než systémová infuze částečně způsobená metabolismem prvního průchodu játry. Standardní protokol EPIC však nebere v úvahu krátký poločas perfuzátu 5-FU (0,75-1,5 hodiny). V důsledku toho je při jeho podání jako velkého bolusu většina 5-FU metabolizována z intraperitoneálního kompartmentu během 4-7,5 hodin, i když roztok zůstává intraperitoneálně po dobu 23 hodin. Ve srovnání se systémovou terapií režimy infuzí 5-FU založené na protrahované žilní infuzi nebo tzv. De Gramontův režim v podstatě nahradily bolusové režimy, jako jsou režimy Mayo a Roswell Park, díky vyšší účinnosti a lepším profilům toxicity. Spočívá v podání bolusu 5-FU k dosažení terapeutických koncentrací s následnou protrahovanou žilní infuzí 5-FU. Tento způsob podávání také maximalizuje inhibici thymidylátsyntázy a dalších cílů 5-FU.

Kromě toho existují klinické a administrativní nevýhody stávajícího standardu EPIC. Patří mezi ně: dlouhodobé obsazení lůžek vysoce závislých jednotek s vysokým poměrem sester a pacientů, což zhoršuje stávající problémy s přístupem. Dále jsou zde rizika břišní tamponády, generalizovaného diskomfortu během výkonu, prodlouženého ileu a zvýšeného rizika píštěle a inkasa, tedy prodloužení doby pobytu. Z těchto zmíněných důvodů mnoho pacientů nedokončí každý den plánované léčby. Například ze 435 pacientů, kteří v letech 1996 až 2017 dostávali EPIC ve velkoobjemovém centru (nemocnice St George Hospital), 269 (61,8 %) dokončilo 5denní protokol, 33 (7,6 %), 30 (6,9 %) 45 (10,3 %) a 58 (13,3 %) dokončilo 1, 2, 3 a 4 dny EPIC, v daném pořadí.

Odůvodnění pro provedení této studie:

Ačkoli neexistují žádné randomizované důkazy na podporu EPIC, stala se jednou ze standardních terapií pro léčbu kolorektálních a apendikulárních novotvarů s peritoneální karcinomatózou v mnoha velkoobjemových chirurgických onkologických centrech. Existuje potřeba navrhnout logisticky schůdnější režim a také využít známé farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti 5-FU. Naše studie fáze II navrhuje upravený plán EPIC (mEPIC) navržený tak, aby maximalizoval terapeutické výhody a snížil logistické bariéry. Tento modifikovaný EPIC (mEPIC) spočívá ve zkrácení původního protokolu z pěti na dva dny pooperační intraperitoneální chemoterapie. Kromě toho, namísto pouhého podávání singulárního bolusu 5-FU za 24 hodin, je mEPIC založen na De Gramontově intravenózním režimu a sestává z podání jednoho intraperitoneálního bolusu 5-FU (400 mg/m2), po kterém následuje 24hodinová- intraperitoneální infuze 5-FU (1200 mg/m2) v pooperační den 1 a 2. Celková navrhovaná intraperitoneální dávka 1600 mg/m2 za den je srovnatelná a/nebo nižší než popsaná rozmezí dávkování 5-FU popsaná v literatuře . Tyto dávky jsou ekvivalentní systémovým (intravenózním) dávkám, ale systémová expozice by byla výrazně nižší v důsledku známého poměru plochy pod křivkou (AUC) intraperitoneální ku plazmě (AUC) až 1000krát. V tomto ohledu je navržená dávka považována za toxikologicky bezpečnou.

Účelem studie je potvrdit proveditelnost mEPIC vyhodnocením míry dokončení ve srovnání s historickou skupinou EPIC u pacientů s kolorektálním a apendikulárním novotvarem s peritoneální karcinomatózou léčených CRS a HIPEC. Hypotézou této studie je, že mEPIC bude lepší než standardní protokol EPIC z hlediska míry dokončení. Bude také zaznamenána a posouzena bezpečnost mEPIC (nežádoucí účinky) a logistických ošetřovatelských nebo farmaceutických problémů. Prokázání proveditelnosti mEPIC usnadní vývoj následných klinických studií hodnotících jeho účinnost (přežití bez recidivy) a bezpečnost (30denní morbidita/mortalita) ve srovnání se standardním protokolem EPIC.