Teknisk gjennomførbarhet av modifisert tidlig postoperativ intraperitoneal kjemoterapi (mEPIC)

Tidlig postoperativ intraperitoneal kjemoterapi (EPIC) ble først introdusert av Sugarbaker på 1990-tallet i et forsøk på å redusere tilbakefall av sykdom og for å forlenge langsiktig overlevelse av pasienter med peritoneal karsinomatose fra kolorektale og appendikulære maligniteter inkludert pseudomyxoma peritonei (PMP). Gitt den høye risikoen for peritoneal tilbakefall, selv etter optimal cytoreduksjon, var EPIC en enkel måte å levere høye doser av cytotoksiske midler rettet mot de peritoneale overflatene uten systemisk kompromiss og eliminere eventuelle gjenværende mikroskopiske tumoravsetninger før dannelsen av fibrinøse adhesjoner. Den opprinnelige protokollen består av administrering av 650 mg/m2 intraperitonealt fluorouracil (5-FU) i hypertonisk, høymolekylær oppløsning på postoperative dager én til fem. Denne løsningen administreres som en intraperitoneal bolus, forblir i 23 timer med de kirurgiske dreneringene fastklemt før en times fri drenering. Foreløpig er det ingen definitive randomiserte data som sammenligner fordelen med EPIC versus ingen EPIC på noen indikasjon. En studie som evaluerte gjentatte sykluser av intraperitoneal 5-FU ved tykktarmskreft viste forbedret overlevelse, men studien ble avbrutt tidlig på grunn av dårlig rekruttering. Ikke-randomiserte data fra St George Hospital Peritoneal Surface Malignancy Program antyder en fordel for tillegg av EPIC til hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) med hensyn til overlevelsesutfall i lavgradige blindtarmskreft uten forskjeller i sykelighet, men krever økt tid i høy grad. avhengighetsenhet. En fersk studie viser også at i lavgradige blindtarmsneoplasmer med pseudomyxoma peritonei, forbedrer tillegg av EPIC til HIPEC med cytoreduktiv kirurgi (CRS) den totale overlevelsen i tilfeller av tilbøyelighetsscore, men resulterer i forlenget sykehusinnleggelse. Det er også motstridende data som ikke viser noen fordel for tillegg av EPIC til HIPEC i kolorektal og høygradig blindtarmskreft og en økt grad av grad III/IV-komplikasjoner.

Fra et terapeutisk perspektiv drar bruken av intraperitoneal 5-FU fordel av det høye peritoneale til plasmaarealet under kurven, og tillater derfor administrering av høyere intraperitoneale doser enn intravenøse doser med en resulterende 250 ganger økt vevseksponering. Selv med betydelig høyere doser av 5-FU, er systemisk toksisitet mye lavere enn systemisk infusjon, delvis på grunn av den første passasjens metabolisme gjennom leveren. Standard EPIC-protokollen tar imidlertid ikke hensyn til den korte perfusathalveringstiden til 5-FU (0,75-1,5 time). Følgelig, ved å administrere det som en stor bolus, metaboliseres mesteparten av 5-FU fra det intraperitoneale rommet innen 4-7,5 timer, selv om oppløsningen forblir intraperitonealt i 23 timer. Sammenlignet med systemisk terapi har infusjonsregimer av 5-FU basert på langvarig venøs infusjon eller det såkalte De Gramont-regimet i hovedsak erstattet bolusregimer som Mayo- og Roswell Park-regimene på grunn av overlegen effekt og bedre toksisitetsprofiler. Den består i å administrere en bolus av 5-FU for å oppnå terapeutiske konsentrasjoner etterfulgt av langvarig venøs infusjon av 5-FU. Denne administrasjonsmåten maksimerer også inhiberingen av tymidylatsyntase og andre mål for 5-FU.

I tillegg er det kliniske og administrative ulemper ved den eksisterende standard EPIC. Disse inkluderer: langvarig bruk av sengeplasser med høy avhengighet med et høyt forhold mellom sykepleier og pasient, noe som forverrer eksisterende tilgangsproblemer. Videre er det risiko for abdominal tamponade, generalisert ubehag under prosedyren, forlenget ileus og økt risiko for fistel og oppsamling, som dermed forlenger liggetiden. Av disse nevnte grunner fullfører mange pasienter ikke hver dag av den planlagte behandlingen. For eksempel, av de 435 pasientene som mottok EPIC i et høyvolumsenter (St George Hospital) mellom 1996 og 2017, fullførte 269 (61,8%) 5-dagers protokollen, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3 %) og 58 (13,3 %) fullførte henholdsvis 1, 2, 3 og 4 dager med EPIC.

Begrunnelse for å utføre denne studien:

Selv om det ikke er noen randomisert bevis for å støtte EPIC, har det blitt en av standardterapiene for behandling av kolorektale og appendikulære neoplasmer med peritoneal karsinomatose i mange kirurgiske onkologiske sentre med høyt volum. Det er behov for å utarbeide et logistisk mer gjennomførbart regime og også utnytte de kjente farmakokinetikkene og farmakodynamiske egenskapene til 5-FU. Fase II-studien vår foreslår en modifisert tidsplan for EPIC (mEPIC) designet for å maksimere terapeutiske fordeler og redusere logistiske barrierer. Denne modifiserte EPIC (mEPIC) består i å forkorte den opprinnelige protokollen fra fem til to dager med postoperativ intraperitoneal kjemoterapi. I tillegg, i stedet for kun å administrere en enkelt 5-FU bolus per 24 timers periode, er mEPIC basert på De Gramont intravenøs regime og består av å administrere en intraperitoneal bolus på 5-FU (400 mg/m2) etterfulgt av en 24 timers bolus. intraperitoneal infusjon av 5-FU (1200 mg/m2) på postoperativ dag 1 og 2. Den totale foreslåtte intraperitoneale dosen på 1600 mg/m2 per dag er sammenlignbar med og/eller lavere enn beskrevet doseringsområder for 5-FU beskrevet i litteraturen . Disse dosene er ekvivalente med systemiske (intravenøse) doser, men den systemiske eksponeringen vil være betydelig mindre på grunn av det kjente forholdet mellom intraperitoneal og plasmaareal under kurven (AUC) på opptil 1000 ganger. I denne forbindelse anses den foreslåtte dosen å være toksikologisk sikker.

Formålet med studien er å bekrefte gjennomførbarheten av mEPIC ved å evaluere fullføringsraten sammenlignet med den av historiske EPIC-kohorter hos pasienter med kolorektale og appendikulære neoplasmer med peritoneal karsinomatose behandlet med CRS og HIPEC. Hypotesen for denne studien er at mEPIC vil være overlegen standard EPIC-protokollen når det gjelder fullføringsgrad. Sikkerheten til mEPIC (uønskede hendelser) og logistiske sykepleie- eller farmasøytiske problemer vil også bli registrert og vurdert. Å demonstrere gjennomførbarheten av mEPIC vil lette utviklingen av påfølgende kliniske studier som evaluerer dens effektivitet (residivfri overlevelse) og sikkerhet (30-dagers morbiditet/dødelighet) sammenlignet med standard EPIC-protokoll.