Viabilidade técnica da quimioterapia intraperitoneal pós-operatória precoce modificada (mEPIC)

A quimioterapia intraperitoneal pós-operatória precoce (EPIC) foi introduzida pela primeira vez por Sugarbaker na década de 1990 em um esforço para reduzir a recorrência da doença e prolongar a sobrevida a longo prazo de pacientes com carcinomatose peritoneal de malignidades colorretais e apendiculares, incluindo pseudomixoma peritoneal (PMP). Dado o alto risco de recorrência peritoneal, mesmo após a citorredução ideal, o EPIC foi uma maneira simples de administrar altas doses de agentes citotóxicos direcionados às superfícies peritoneais sem comprometimento sistêmico e eliminando quaisquer depósitos tumorais microscópicos residuais antes da formação de aderências fibrinosas. O protocolo original consiste na administração de 650 mg/m2 de Fluorouracil (5-FU) intraperitoneal em solução hipertônica de alto peso molecular no primeiro a cinco dias de pós-operatório. Essa solução é administrada em bolus intraperitoneal, permanece por 23 horas com os drenos cirúrgicos clampeados antes de uma hora de drenagem livre. Atualmente, não há dados randomizados definitivos comparando o benefício do EPIC versus nenhum EPIC em qualquer indicação. Um estudo que avaliou ciclos repetidos de 5-FU intraperitoneal em câncer de cólon demonstrou melhora na sobrevida, mas o estudo foi interrompido precocemente devido ao recrutamento deficiente. Dados não randomizados do Programa de Malignidade da Superfície Peritoneal do St George Hospital sugerem um benefício para a adição de EPIC à quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) em relação aos resultados de sobrevivência em cânceres de apêndice de baixo grau sem diferenças na morbidade, mas requer maior tempo em alta unidade de atendimento a dependentes. Um estudo recente também demonstra que em neoplasias de apêndice de baixo grau com pseudomixoma peritoneal, a adição de EPIC a HIPEC com cirurgia citorredutora (CRS) melhora a sobrevida global em casos pareados pelo escore de propensão, mas resulta em hospitalização prolongada. Também há dados conflitantes mostrando nenhuma vantagem para a adição de EPIC a HIPEC em câncer colorretal e de apêndice de alto grau e uma taxa aumentada de complicações de grau III/IV.

Do ponto de vista terapêutico, o uso de 5-FU intraperitoneal se beneficia da alta área peritoneal para plasmática sob a curva, permitindo assim a administração de doses intraperitoneais mais altas do que as doses intravenosas, resultando em uma exposição tecidual 250 vezes maior. Mesmo com doses significativamente mais elevadas de 5-FU, as toxicidades sistémicas são muito mais baixas do que a perfusão sistémica devido, em parte, ao metabolismo de primeira passagem através do fígado. No entanto, o protocolo EPIC padrão não leva em consideração a curta meia-vida do perfusato do 5-FU (0,75-1,5 hora). Consequentemente, ao administrá-lo como um grande bolus, a maior parte do 5-FU é metabolizada do compartimento intraperitoneal dentro de 4-7,5 horas, embora a solução permaneça intraperitoneal por 23 horas. Em comparação com a terapia sistêmica, os regimes de infusão de 5-FU baseados em infusão venosa prolongada ou o chamado regime De Gramont substituíram essencialmente os regimes de bolus, como os regimes de Mayo e Roswell Park, devido à eficácia superior e aos melhores perfis de toxicidade. Consiste na administração de um bolus de 5-FU para atingir concentrações terapêuticas seguida de infusão venosa prolongada de 5-FU. Este modo de administração também maximiza a inibição da timidilato sintase e outros alvos do 5-FU.

Além disso, existem desvantagens clínicas e administrativas no EPIC padrão existente. Estes incluem: ocupação prolongada de leitos de unidades de alta dependência com uma alta proporção de enfermeiros por paciente, o que agrava os problemas de acesso existentes. Além disso, há riscos de tamponamento abdominal, desconforto generalizado durante o procedimento, íleo prolongado e maior risco de fístula e coleção, prolongando o tempo de internação. Por essas razões mencionadas, muitos pacientes não completam todos os dias do tratamento planejado. Por exemplo, dos 435 pacientes que receberam EPIC em um centro de alto volume (St George Hospital) entre 1996 e 2017, 269 (61,8%) completaram o protocolo de 5 dias, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3%) e 58 (13,3%) completaram 1, 2, 3 e 4 dias de EPIC, respectivamente.

Justificativa para realizar este estudo:

Embora não haja evidências randomizadas para apoiar o EPIC, ele se tornou uma das terapias padrão para o manejo de neoplasias colorretais e apendiculares com carcinomatose peritoneal em muitos centros cirúrgicos oncológicos de alto volume. Existe a necessidade de conceber um regime logisticamente mais viável e também explorar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas conhecidas do 5-FU. Nosso estudo de fase II propõe um esquema modificado de EPIC (mEPIC) projetado para maximizar as vantagens terapêuticas e reduzir as barreiras logísticas. Este EPIC modificado (mEPIC) consiste em encurtar o protocolo original de cinco para dois dias de quimioterapia intraperitoneal pós-operatória. Além disso, em vez de administrar apenas um único bolus de 5-FU por um período de 24 horas, o mEPIC é baseado no regime intravenoso De Gramont e consiste na administração de um bolus intraperitoneal de 5-FU (400 mg/m2) seguido de 24 horas- infusão intraperitoneal de 5-FU (1200 mg/m2) nos dias pós-operatórios 1 e 2. A dose intraperitoneal total proposta de 1600 mg/m2 por dia é comparável e/ou inferior às faixas de dosagem descritas de 5-FU descritas na literatura . Estas doses são equivalentes às doses sistémicas (intravenosas), mas a exposição sistémica seria significativamente menor devido aos rácios conhecidos entre a área intraperitoneal e a área plasmática sob a curva (AUC) até 1000 vezes. A este respeito, a dose proposta é considerada toxicologicamente segura.

O objetivo do estudo é confirmar a viabilidade do mEPIC avaliando sua taxa de conclusão em comparação com a de coortes EPIC históricas em pacientes com neoplasias colorretais e apendiculares com carcinomatose peritoneal tratados com CRS e HIPEC. A hipótese deste estudo é que o mEPIC será superior ao protocolo EPIC padrão em termos de taxa de conclusão. A segurança do mEPIC (eventos adversos) e problemas logísticos de enfermagem ou farmacêuticos também serão registrados e avaliados. Demonstrar a viabilidade do mEPIC facilitará o desenvolvimento de ensaios clínicos subsequentes avaliando sua eficácia (sobrevida livre de recorrência) e segurança (morbidade/mortalidade em 30 dias) em comparação com o protocolo EPIC padrão.