Fattibilità tecnica della chemioterapia intraperitoneale precoce postoperatoria modificata (mEPIC)

La chemioterapia intraperitoneale postoperatoria precoce (EPIC) è stata introdotta per la prima volta da Sugarbaker negli anni '90 nel tentativo di ridurre le recidive della malattia e prolungare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con carcinomatosi peritoneale da neoplasie colorettali e appendicolari, incluso lo pseudomixoma peritonei (PMP). Dato l'elevato rischio di recidiva peritoneale, anche dopo una citoriduzione ottimale, l'EPIC era un modo semplice per somministrare alte dosi di agenti citotossici mirati alle superfici peritoneali senza compromessi sistemici ed eliminare eventuali depositi tumorali microscopici residui prima della formazione di aderenze fibrinose. Il protocollo originale consiste nella somministrazione di 650 mg/m2 di Fluorouracile intraperitoneale (5-FU) in soluzione ipertonica ad alto peso molecolare nei giorni postoperatori da uno a cinque. Questa soluzione viene somministrata come bolo intraperitoneale, rimane per 23 ore con i drenaggi chirurgici bloccati prima di un'ora di drenaggio libero. Attualmente, non ci sono dati randomizzati definitivi che confrontino il beneficio di EPIC rispetto a nessun EPIC in nessuna indicazione. Uno studio che ha valutato cicli ripetuti di 5-FU intraperitoneale nel cancro del colon ha dimostrato una migliore sopravvivenza, ma lo studio è stato interrotto precocemente a causa dello scarso reclutamento. I dati non randomizzati del St George Hospital Peritoneal Surface Malignancy Program suggeriscono un vantaggio per l'aggiunta di EPIC alla chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) rispetto agli esiti di sopravvivenza nei tumori dell'appendice di basso grado senza differenze di morbilità ma richiede un tempo maggiore in alta unità di cura per le dipendenze. Uno studio recente dimostra anche che nelle neoplasie appendicolari di basso grado con pseudomixoma peritonei, l'aggiunta di EPIC a HIPEC con chirurgia citoriduttiva (CRS) migliora la sopravvivenza globale nei casi con punteggio di propensione abbinato ma si traduce in un ricovero prolungato. Esistono anche dati contrastanti che non mostrano alcun vantaggio per l'aggiunta di EPIC a HIPEC nel cancro del colon-retto e dell'appendice di alto grado e un aumento del tasso di complicanze di grado III/IV.

Dal punto di vista terapeutico, l'uso di 5-FU intraperitoneale beneficia dell'elevata area da peritoneale a plasma sotto la curva, consentendo quindi la somministrazione di dosi intraperitoneali più elevate rispetto alle dosi endovenose con un conseguente aumento dell'esposizione tissutale di 250 volte. Anche con dosi significativamente più elevate di 5-FU, le tossicità sistemiche sono molto inferiori rispetto all'infusione sistemica, in parte a causa del metabolismo di primo passaggio attraverso il fegato. Tuttavia, il protocollo EPIC standard non tiene conto della breve emivita del perfusato del 5-FU (0,75-1,5 ore). Di conseguenza, somministrandolo in bolo abbondante, la maggior parte del 5-FU viene metabolizzata dal compartimento intraperitoneale entro 4-7,5 ore anche se la soluzione rimane intraperitoneale per 23 ore. Rispetto alla terapia sistemica, i regimi di infusione di 5-FU basati sull'infusione venosa prolungata o il cosiddetto regime De Gramont hanno sostanzialmente sostituito i regimi in bolo come i regimi Mayo e Roswell Park a causa della superiore efficacia e dei migliori profili di tossicità. Consiste nella somministrazione di un bolo di 5-FU per raggiungere concentrazioni terapeutiche seguita da infusione venosa prolungata di 5-FU. Questa modalità di somministrazione massimizza anche l'inibizione della timidilato sintasi e di altri bersagli del 5-FU.

Inoltre, esistono svantaggi clinici e amministrativi rispetto allo standard EPIC esistente. Questi includono: occupazione prolungata di posti letto in unità ad alta dipendenza con un elevato rapporto infermiere/paziente, che aggrava i problemi di accesso esistenti. Inoltre, vi sono rischi di tamponamento addominale, disagio generalizzato durante la procedura, ileo prolungato e aumento del rischio di fistola e raccolta, prolungando quindi la durata della degenza. Per questi motivi citati, molti pazienti non completano ogni giorno il trattamento programmato. Ad esempio, dei 435 pazienti che hanno ricevuto EPIC in un centro ad alto volume (St George Hospital) tra il 1996 e il 2017, 269 (61,8%) hanno completato il protocollo di 5 giorni, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3%) e 58 (13,3%) hanno completato rispettivamente 1, 2, 3 e 4 giorni di EPIC.

Motivazione per l'esecuzione di questo studio:

Sebbene non ci siano prove randomizzate a sostegno dell'EPIC, è diventata una delle terapie standard per la gestione delle neoplasie colorettali e appendicolari con carcinomatosi peritoneale in molti centri di oncologia chirurgica ad alto volume. È necessario ideare un regime logisticamente più fattibile e sfruttare anche le note proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del 5-FU. Il nostro studio di fase II propone un programma modificato di EPIC (mEPIC) progettato per massimizzare i vantaggi terapeutici e ridurre le barriere logistiche. Questo EPIC modificato (mEPIC) consiste nell'abbreviare il protocollo originale da cinque a due giorni di chemioterapia intraperitoneale postoperatoria. Inoltre, invece di somministrare esclusivamente un singolo bolo di 5-FU ogni 24 ore, mEPIC si basa sul regime endovenoso De Gramont e consiste nella somministrazione di un bolo intraperitoneale di 5-FU (400 mg/m2) seguito da un bolo di 24 ore infusione intraperitoneale di 5-FU (1200 mg/m2) nei giorni postoperatori 1 e 2. La dose intraperitoneale totale proposta di 1600 mg/m2 al giorno è paragonabile e/o inferiore agli intervalli di dosaggio descritti di 5-FU descritti in letteratura . Queste dosi sono equivalenti alle dosi sistemiche (per via endovenosa), ma l'esposizione sistemica sarebbe significativamente inferiore a causa dei rapporti intraperitoneale/area sotto la curva (AUC) noti fino a 1000 volte. A questo proposito, la dose proposta è considerata tossicologicamente sicura.

Lo scopo dello studio è confermare la fattibilità di mEPIC valutando il suo tasso di completamento rispetto a quello delle coorti EPIC storiche in pazienti con neoplasie colorettali e appendicolari con carcinomatosi peritoneale trattati con CRS e HIPEC. L'ipotesi di questo studio è che mEPIC sarà superiore al protocollo EPIC standard in termini di tasso di completamento. Verranno registrati e valutati anche la sicurezza di mEPIC (eventi avversi) e problemi logistici infermieristici o farmaceutici. Dimostrare la fattibilità di mEPIC faciliterà lo sviluppo di successivi studi clinici che ne valutino l'efficacia (sopravvivenza libera da recidiva) e la sicurezza (morbilità/mortalità a 30 giorni) rispetto al protocollo EPIC standard.