Teknisk gennemførlighed af modificeret tidlig postoperativ intraperitoneal kemoterapi (mEPIC)

Tidlig postoperativ intraperitoneal kemoterapi (EPIC) blev først introduceret af Sugarbaker i 1990'erne i et forsøg på at reducere sygdomstilbagefald og forlænge langsigtet overlevelse af patienter med peritoneal carcinomatose fra kolorektale og appendikulære maligniteter inklusive pseudomyxoma peritonei (PMP). I betragtning af den høje risiko for peritoneal tilbagefald, selv efter optimal cytoreduktion, var EPIC en enkel måde at levere høje doser af cytotoksiske midler målrettet mod peritonealoverfladerne uden systemisk kompromis og eliminere eventuelle resterende mikroskopiske tumoraflejringer før dannelsen af ​​fibrinøse adhæsioner. Den originale protokol består i at administrere 650 mg/m2 intraperitoneal fluorouracil (5-FU) i hypertonisk opløsning med høj molekylvægt på postoperative dage et til fem. Denne opløsning administreres som en intraperitoneal bolus, forbliver i 23 timer med de kirurgiske dræn fastklemt før en times fri dræning. I øjeblikket er der ingen endelige randomiserede data, der sammenligner fordelene ved EPIC versus ingen EPIC i nogen indikation. En undersøgelse, der evaluerede gentagne cyklusser af intraperitoneal 5-FU i tyktarmskræft, viste forbedret overlevelse, men undersøgelsen blev afbrudt tidligt på grund af dårlig rekruttering. Ikke-randomiserede data fra St George Hospital Peritoneal Surface Malignancy Program tyder på en fordel for tilføjelsen af ​​EPIC til hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) med hensyn til overlevelsesresultater i lavgradige blindtarmskræftformer uden forskelle i morbiditet, men kræver øget tid i høj grad. plejeenhed. En nylig undersøgelse viser også, at tilsætning af EPIC til HIPEC med cytoreduktiv kirurgi (CRS) forbedrer den samlede overlevelse i tilbøjelighedsscore matchede tilfælde, men resulterer i forlænget hospitalsindlæggelse i lavgradige appendicale neoplasmer med pseudomyxoma peritonei. Der er også modstridende data, der ikke viser nogen fordel for tilføjelsen af ​​EPIC til HIPEC i kolorektal og højgradig blindtarmskræft og en øget frekvens af grad III/IV komplikationer.

Fra et terapeutisk perspektiv drager brugen af ​​intraperitoneal 5-FU fordel af det høje peritoneale til plasmaareal under kurven, hvilket tillader administration af højere intraperitoneale doser end intravenøse doser med en resulterende 250 gange øget vævseksponering. Selv med signifikant højere doser af 5-FU er systemisk toksicitet meget lavere end systemisk infusion, delvis på grund af den første passage-metabolisme gennem leveren. Standard EPIC-protokollen tager dog ikke højde for den korte perfusathalveringstid for 5-FU (0,75-1,5 time). Ved at administrere det som en stor bolus metaboliseres størstedelen af ​​5-FU derfor fra det intraperitoneale kompartment inden for 4-7,5 timer, selvom opløsningen forbliver intraperitonealt i 23 timer. Sammenlignet med systemisk terapi har infusionsregimer af 5-FU baseret på langvarig venøs infusion eller det såkaldte De Gramont-regime stort set erstattet bolusregimer såsom Mayo- og Roswell Park-regimerne på grund af overlegen effektivitet og bedre toksicitetsprofiler. Det består i at administrere en bolus af 5-FU for at opnå terapeutiske koncentrationer efterfulgt af langvarig venøs infusion af 5-FU. Denne indgivelsesmåde maksimerer også inhiberingen af ​​thymidylatsyntase og andre mål for 5-FU.

Derudover er der kliniske og administrative ulemper ved den eksisterende standard EPIC. Disse omfatter: langvarig belægning af senge med høj afhængighed med et højt sygeplejerske/patient-forhold, hvilket forværrer eksisterende adgangsproblemer. Desuden er der risiko for abdominal tamponade, generaliseret ubehag under proceduren, forlænget ileus og øget risiko for fistel og samling, hvilket forlænger liggetiden. Af disse nævnte årsager gennemfører mange patienter ikke hver dag af den planlagte behandling. For eksempel, ud af de 435 patienter, der modtog EPIC i et center med høj volumen (St George Hospital) mellem 1996 og 2017, gennemførte 269 (61,8%) 5-dages protokollen, 33 (7,6%), 30 (6,9%) 45 (10,3%) og 58 (13,3%) gennemførte henholdsvis 1, 2, 3 og 4 dages EPIC.

Begrundelse for at udføre denne undersøgelse:

Selvom der ikke er nogen randomiseret evidens, der understøtter EPIC, er det blevet en af ​​standardterapierne til behandling af kolorektale og appendikulære neoplasmer med peritoneal carcinomatose i mange højvolumen kirurgiske onkologiske centre. Der er behov for at udtænke et logistisk mere gennemførligt regime og også udnytte de kendte farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber af 5-FU. Vores fase II-forsøg foreslår en ændret tidsplan for EPIC (mEPIC) designet til at maksimere terapeutiske fordele og reducere logistiske barrierer. Denne modificerede EPIC (mEPIC) består i at forkorte den oprindelige protokol fra fem til to dage med postoperativ intraperitoneal kemoterapi. Derudover er mEPIC, i stedet for udelukkende at administrere en enkelt 5-FU bolus pr. 24 timers periode, baseret på De Gramont intravenøs regime og består af administration af en intraperitoneal bolus på 5-FU (400 mg/m2) efterfulgt af en 24 timers- intraperitoneal infusion af 5-FU (1200 mg/m2) på postoperativ dag 1 og 2. Den samlede foreslåede intraperitoneale dosis på 1600 mg/m2 pr. dag er sammenlignelig med og/eller lavere end de beskrevne doseringsintervaller for 5-FU beskrevet i litteraturen . Disse doser svarer til systemiske (intravenøse) doser, men den systemiske eksponering ville være signifikant mindre på grund af det kendte intraperitoneale til plasmaareal under kurven (AUC)-forhold på op til 1000 gange. I denne henseende anses den foreslåede dosis for at være toksikologisk sikker.

Formålet med undersøgelsen er at bekræfte gennemførligheden af ​​mEPIC ved at evaluere dens fuldførelseshastighed sammenlignet med den af ​​historiske EPIC-kohorter hos patienter med kolorektale og appendikulære neoplasmer med peritoneal carcinomatose behandlet med CRS og HIPEC. Hypotesen for denne undersøgelse er, at mEPIC vil være overlegen i forhold til standard EPIC-protokollen med hensyn til fuldførelseshastighed. Sikkerheden ved mEPIC (adverse events) og logistiske sygepleje- eller farmaceutiske problemer vil også blive registreret og vurderet. Påvisning af gennemførligheden af ​​mEPIC vil lette udviklingen af ​​efterfølgende kliniske forsøg, der evaluerer dets effektivitet (gentagelsesfri overlevelse) og sikkerhed (30-dages morbiditet/dødelighed) sammenlignet med standard EPIC-protokollen.