A módosított korai posztoperatív intraperitoneális kemoterápia (mEPIC) műszaki megvalósíthatósága

A korai posztoperatív intraperitoneális kemoterápiát (EPIC) Sugarbaker vezette be először az 1990-es években azzal a céllal, hogy csökkentse a betegség kiújulását és meghosszabbítsa a peritoneális carcinomatosisban szenvedő betegek hosszú távú túlélését colorectalis és appendicularis rosszindulatú daganatokban, beleértve a pseudomyxoma peritoneit (PMP). Tekintettel a peritoneális kiújulásának magas kockázatára, még az optimális citoredukció után is, az EPIC egyszerű módja volt a citotoxikus szerek nagy dózisának a peritoneális felületére történő bejuttatásának szisztémás kompromisszumok nélkül, és a fibrinális adhézió kialakulása előtt a maradék mikroszkopikus tumorlerakódások eltávolítására. Az eredeti protokoll 650 mg/m2 intraperitoneális Fluorouracil (5-FU) beadásából áll hipertóniás, nagy molekulatömegű oldatban a műtét utáni első és ötödik napon. Ezt az oldatot intraperitoneális bólusként adják be, és 23 órán át marad a sebészeti drenekkel, mielőtt egy óra szabad drenázst kapna. Jelenleg nincs olyan végleges randomizált adat, amely összehasonlítaná az EPIC előnyeit a nem EPIC-vel semmilyen indikációban. Az egyik tanulmány, amely az intraperitoneális 5-FU ismételt ciklusait értékelte vastagbélrákban, a túlélés javulását mutatta ki, de a vizsgálatot korán leállították a rossz toborzás miatt. A Szent György Kórház peritoneális felszíni rosszindulatú daganatos betegségeinek programjából származó, nem randomizált adatok azt sugallják, hogy az EPIC-nek a hipertermiás intraperitoneális kemoterápiához (HIPEC) való kiegészítése előnyt jelent az alacsony fokú vakbélrákok túlélési kimenetelében, ahol nincs különbség a megbetegedések között, de hosszabb idő szükséges eltartott ellátó egység. Egy nemrégiben készült tanulmány azt is bizonyítja, hogy a pseudomyxoma peritonei-vel járó, alacsony fokú vakbéldaganatokban az EPIC hozzáadása a citoreduktív műtéttel (CRS) végzett HIPEC-hez javítja a teljes túlélést a hajlampontszámmal megegyező esetekben, de hosszabb kórházi kezelést eredményez. Vannak továbbá ellentmondó adatok, amelyek azt mutatják, hogy az EPIC és a HIPEC kiegészítése kolorektális és nagyfokú vakbélrák esetén, valamint a III/IV. fokozatú szövődmények megnövekedett aránya.

Terápiás szempontból az intraperitoneális 5-FU alkalmazása előnyös a görbe alatti magas peritoneális és plazma terület miatt, így nagyobb intraperitoneális dózisok beadását teszi lehetővé, mint az intravénás dózisok, ami 250-szeresére növeli a szöveti expozíciót. Még szignifikánsan magasabb 5-FU-dózisok esetén is a szisztémás toxicitás jóval alacsonyabb, mint a szisztémás infúzió, amely részben a májon keresztüli metabolizmusból ered. A standard EPIC protokoll azonban nem veszi figyelembe az 5-FU rövid perfuzátum felezési idejét (0,75-1,5 óra). Következésképpen egy nagy bolusban történő beadással az 5-FU többsége 4-7,5 órán belül metabolizálódik az intraperitoneális kompartmentből, bár az oldat 23 órán keresztül intraperitoneálisan marad. Összehasonlítva a szisztémás terápiával, az elhúzódó vénás infúzión alapuló 5-FU infúziós sémák vagy az úgynevezett De Gramont-kúrák lényegében felváltották az olyan bolus-sémákat, mint a Mayo és a Roswell Park adagolási rendje a kiváló hatékonyság és a jobb toxicitási profil miatt. Ez abból áll, hogy 5-FU bólusban adják be a terápiás koncentráció elérése érdekében, majd ezt követik az 5-FU elhúzódó vénás infúziója. Ez az adagolási mód a timidilát-szintáz és az 5-FU egyéb célpontjainak gátlását is maximalizálja.

Ezenkívül a meglévő szabványos EPIC-nek vannak klinikai és adminisztratív hátrányai is. Ezek közé tartozik: a nagy függőségi osztályú ágyak elhúzódó elfoglalása magas nővér/beteg arány mellett, ami súlyosbítja a meglévő hozzáférési problémákat. Ezenkívül fennáll a hasi tamponád, az eljárás során fellépő általános kényelmetlenség, az elhúzódó ileus, valamint a fisztula és a begyűjtés kockázata, ezáltal meghosszabbodik a tartózkodási idő. Ezen okok miatt sok beteg nem fejezi be a tervezett kezelés minden napját. Például abból a 435 betegből, akik 1996 és 2017 között nagy volumenű központban (St George Hospital) kaptak EPIC-et, 269 (61,8%) teljesítette az 5 napos protokollt, 33 (7,6%), 30 (6,9%). , 45 (10,3%) és 58 (13,3%) teljesítette az 1, 2, 3 és 4 napos EPIC-et.

A tanulmány elvégzésének indoklása:

Bár nincs randomizált bizonyíték az EPIC támogatására, számos nagy volumenű sebészeti onkológiai központban a peritoneális karcinomatózissal járó colorectalis és appendicularis neoplazmák kezelésének egyik standard terápiájává vált. Szükség van egy logisztikailag megvalósíthatóbb séma kidolgozására, valamint az 5-FU ismert farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságainak kiaknázására. II. fázisú vizsgálatunk az EPIC (mEPIC) módosított ütemezését javasolja, amelynek célja a terápiás előnyök maximalizálása és a logisztikai akadályok csökkentése. Ez a módosított EPIC (mEPIC) abból áll, hogy az eredeti protokollt ötről két napra rövidíti le a posztoperatív intraperitoneális kemoterápiáról. Ezen túlmenően, ahelyett, hogy 24 órás periódusonként kizárólag egy 5-FU-bolust adnának be, a mEPIC a De Gramont-féle intravénás adagolási renden alapul, és egy 5-FU (400 mg/m2) intraperitoneális bólus beadásából áll, amelyet 24 órás 5-FU (1200 mg/m2) intraperitoneális infúziója az 1. és 2. posztoperatív napon. A javasolt teljes intraperitoneális napi 1600 mg/m2 dózis hasonló és/vagy alacsonyabb, mint az irodalomban leírt 5-FU adagolási tartományok. . Ezek a dózisok egyenértékűek a szisztémás (intravénás) dózisokkal, de a szisztémás expozíció lényegesen kisebb lenne az ismert intraperitoneális és plazma görbe alatti terület (AUC) aránya miatt, amely akár 1000-szeres is lehet. E tekintetben a javasolt dózis toxikológiailag biztonságosnak tekinthető.

A vizsgálat célja, hogy megerősítse a mEPIC megvalósíthatóságát azáltal, hogy kiértékeli annak befejezési arányát a historikus EPIC kohorszokhoz viszonyítva olyan betegeknél, akikben peritoneális carcinomatosisban szenvedő kolorektális és appendicularis neoplazmák vannak, és CRS-sel és HIPEC-vel kezeltek. Ennek a tanulmánynak a hipotézise az, hogy a mEPIC jobb lesz a szabványos EPIC protokollnál a befejezési arány tekintetében. A mEPIC (mellékhatások) és a logisztikai ápolási vagy gyógyszerészeti problémák biztonságosságát szintén rögzítik és értékelik. A mEPIC megvalósíthatóságának bemutatása megkönnyíti a későbbi klinikai vizsgálatok kidolgozását, amelyek értékelik annak hatékonyságát (kiújulásmentes túlélés) és biztonságosságát (30 napos morbiditás/mortalitás) a standard EPIC protokollhoz képest.