Техническая осуществимость модифицированной ранней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии (mEPIC)

Ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (EPIC) была впервые введена Sugarbaker в 1990-х годах в попытке уменьшить рецидив заболевания и продлить долгосрочную выживаемость пациентов с карциноматозом брюшины от колоректальных и аппендикулярных злокачественных новообразований, включая псевдомиксому брюшины (PMP). Учитывая высокий риск перитонеального рецидива, даже после оптимальной циторедукции, EPIC был простым способом доставки высоких доз цитотоксических агентов, направленных на поверхности брюшины, без системных нарушений и устранения любых остаточных микроскопических опухолевых отложений до образования фибринозных спаек. Оригинальный протокол состоит из внутрибрюшинного введения 650 мг/м2 фторурацила (5-ФУ) в виде гипертонического раствора с высокой молекулярной массой с первого по пятый день после операции. Этот раствор вводят внутрибрюшинно болюсно, оставляют на 23 часа с пережатыми хирургическими дренажами до одного часа свободного дренирования. В настоящее время нет окончательных рандомизированных данных, сравнивающих пользу EPIC с отсутствием EPIC по какому-либо показанию. Одно исследование, в котором оценивали повторные циклы внутрибрюшинного введения 5-ФУ при раке толстой кишки, продемонстрировало улучшение выживаемости, но исследование было прекращено досрочно из-за плохого набора участников. Нерандомизированные данные программы перитонеальных поверхностных злокачественных новообразований больницы Св. Георгия свидетельствуют о преимуществах добавления EPIC к гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) в отношении исходов выживаемости при низкодифференцированном раке аппендикса без различий в заболеваемости, но требующем увеличения времени при высокой степени злокачественности. отделение по уходу за иждивенцами. Недавнее исследование также продемонстрировало, что при низкодифференцированных аппендикулярных новообразованиях с псевдомиксомой брюшины добавление EPIC к HIPEC с циторедуктивной хирургией (CRS) улучшает общую выживаемость в случаях, соответствующих шкале предрасположенности, но приводит к длительной госпитализации. Имеются также противоречивые данные, свидетельствующие об отсутствии преимуществ добавления EPIC к HIPEC при колоректальном раке и раке аппендикса высокой степени, а также о повышенной частоте осложнений III/IV степени.

С терапевтической точки зрения использование внутрибрюшинного 5-ФУ имеет преимущество за счет высокой площади под кривой от перитонеального до плазменного, что позволяет вводить более высокие внутрибрюшинные дозы, чем внутривенные дозы, с результирующим 250-кратным увеличением воздействия на ткани. Даже при значительно более высоких дозах 5-ФУ системная токсичность намного ниже, чем при системной инфузии, частично из-за метаболизма первого прохождения через печень. Однако стандартный протокол EPIC не учитывает короткий период полувыведения 5-ФУ из перфузата (0,75–1,5 часа). Следовательно, при введении его в виде большого болюса большая часть 5-ФУ метаболизируется из внутрибрюшинного компартмента в течение 4-7,5 часов, даже если раствор остается внутрибрюшинно в течение 23 часов. По сравнению с системной терапией инфузионные режимы 5-ФУ, основанные на длительном введении в вену, или так называемый режим Де Грамона, по существу, заменили болюсные режимы, такие как режимы Майо и Розуэлл-Парк, благодаря более высокой эффективности и лучшему профилю токсичности. Он заключается в болюсном введении 5-ФУ для достижения терапевтических концентраций с последующей длительной венозной инфузией 5-ФУ. Этот способ введения также максимизирует ингибирование тимидилатсинтазы и других мишеней 5-ФУ.

Кроме того, у существующего стандарта EPIC есть клинические и административные недостатки. К ним относятся: длительное использование коек в отделениях с высокой степенью зависимости с высоким соотношением медсестер и пациентов, что усугубляет существующие проблемы с доступом. Кроме того, существует риск тампонады брюшной полости, общего дискомфорта во время процедуры, длительной кишечной непроходимости и повышенного риска образования свищей и коллекций, что увеличивает продолжительность пребывания в стационаре. По указанным причинам многие пациенты не доводят до конца запланированное лечение каждый день. Например, из 435 пациентов, получавших EPIC в крупном центре (больница Святого Георгия) в период с 1996 по 2017 год, 269 (61,8%) завершили 5-дневный протокол, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3%) и 58 (13,3%) прошли 1, 2, 3 и 4 дня EPIC соответственно.

Обоснование проведения этого исследования:

Хотя нет рандомизированных данных в поддержку EPIC, он стал одним из стандартных методов лечения колоректальных и аппендикулярных новообразований с карциноматозом брюшины во многих крупных хирургических онкологических центрах. Необходимо разработать более логистически осуществимую схему, а также использовать известные фармакокинетические и фармакодинамические свойства 5-ФУ. Наше исследование фазы II предлагает модифицированный график EPIC (mEPIC), предназначенный для максимизации терапевтических преимуществ и снижения логистических барьеров. Этот модифицированный EPIC (mEPIC) заключается в сокращении исходного протокола с пяти до двух дней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии. Кроме того, вместо единственного болюсного введения 5-ФУ в течение 24 часов, mEPIC основан на внутривенном режиме Де Грамона и состоит из введения одного внутрибрюшинного болюса 5-ФУ (400 мг/м2) с последующим введением в течение 24 часов. внутрибрюшинная инфузия 5-ФУ (1200 мг/м2) в послеоперационные дни 1 и 2. Общая предложенная внутрибрюшинная доза 1600 мг/м2 в день сравнима и/или ниже, чем диапазоны доз 5-ФУ, описанные в литературе. . Эти дозы эквивалентны системным (внутривенным) дозам, но системное воздействие будет значительно меньше из-за известного соотношения площади под кривой (AUC) внутрибрюшинного и плазменного введения до 1000 раз. В связи с этим предлагаемая доза считается токсикологически безопасной.

Цель исследования — подтвердить осуществимость mEPIC путем оценки частоты его завершения по сравнению с историческими когортами EPIC у пациентов с колоректальными и аппендикулярными новообразованиями с карциноматозом брюшины, получавших CRS и HIPEC. Гипотеза этого исследования заключается в том, что mEPIC будет превосходить стандартный протокол EPIC с точки зрения скорости завершения. Безопасность mEPIC (нежелательных явлений) и материально-технических проблем или проблем с фармацевтикой также будет регистрироваться и оцениваться. Демонстрация осуществимости mEPIC облегчит разработку последующих клинических испытаний, оценивающих его эффективность (безрецидивная выживаемость) и безопасность (30-дневная заболеваемость/смертность) по сравнению со стандартным протоколом EPIC.