수정된 조기 수술 후 복강내 화학 요법(mEPIC)의 기술적 타당성

초기 수술 후 복강 내 화학 요법(EPIC)은 1990년대 Sugarbaker가 질병 재발을 줄이고 복막 가성 점액종(PMP)을 포함한 결장직장 및 부속기 악성 종양으로 인한 복막 암종증 환자의 장기 생존을 연장하기 위한 노력으로 처음 도입되었습니다. 복막 재발의 높은 위험을 감안할 때 최적의 세포 축소 후에도 EPIC는 전신 손상 없이 복막 표면을 표적으로 하는 고용량의 세포 독성 물질을 전달하고 섬유소 유착이 형성되기 전에 잔여 미세한 종양 침전물을 제거하는 간단한 방법이었습니다. 원래의 프로토콜은 수술 후 1일에서 5일 사이 고장성, 고분자량 용액에 650mg/m2의 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU)을 복강 내 투여하는 것으로 구성됩니다. 이 용액은 복강내 볼루스로 투여되며, 1시간의 자유 배액 전에 수술용 배액관을 고정한 상태로 23시간 동안 유지됩니다. 현재 어떤 적응증에서도 EPIC의 이점과 없는 EPIC의 이점을 비교하는 결정적인 무작위 데이터는 없습니다. 결장암에서 복강내 5-FU의 반복 주기를 평가한 한 연구에서는 생존율이 개선된 것으로 나타났지만 이 연구는 모집 불량으로 인해 조기에 중단되었습니다. 세인트 조지 병원 복막 표면 악성 종양 프로그램의 비무작위 데이터는 이환율에 차이가 없지만 높은 수준의 시간을 필요로 하는 저등급 충수돌기 암의 생존 결과와 관련하여 고열 복강 내 화학 요법(HIPEC)에 EPIC를 추가하는 이점을 시사합니다. 의존 케어 유닛. 최근 연구에서는 복막 가성점액종을 동반한 저등급 충수돌기 신생물에서 세포감소 수술(CRS)과 함께 HIPEC에 EPIC를 추가하면 성향 점수 일치 사례에서 전체 생존율이 향상되지만 입원 기간이 길어지는 것으로 나타났습니다. 결장직장암과 고도 충수돌기암에서 HIPEC에 EPIC를 추가하는 것이 이점이 없고 등급 III/IV 합병증의 비율이 증가한다는 것을 보여주는 상충되는 데이터도 있습니다.

치료적 관점에서, 복강내 5-FU의 사용은 곡선 아래 높은 복막-혈장 영역으로부터 이익을 얻으므로 결과적으로 조직 노출이 250배 증가된 정맥내 용량보다 더 높은 복강내 용량을 투여할 수 있습니다. 상당히 높은 용량의 5-FU를 사용하더라도 부분적으로는 간을 통한 첫 번째 통과 대사로 인해 전신 독성이 전신 주입보다 훨씬 낮습니다. 그러나 표준 EPIC 프로토콜은 5-FU(0.75-1.5시간)의 짧은 관류액 반감기를 고려하지 않습니다. 결과적으로 이를 큰 덩어리로 투여하면 용액이 23시간 동안 복강 내에 남아 있어도 대부분의 5-FU가 4-7.5시간 내에 복강 내 구획에서 대사됩니다. 전신 요법과 비교하여 장기 정맥 주입에 기반한 5-FU 주입 요법 또는 소위 De Gramont 요법은 월등한 효능과 더 나은 독성 프로필로 인해 Mayo 및 Roswell Park 요법과 같은 볼루스 요법을 본질적으로 대체했습니다. 치료 농도를 달성하기 위해 5-FU의 볼루스를 투여한 다음 5-FU의 장기간 정맥 주입으로 구성됩니다. 이 투여 방식은 또한 티미딜산 합성 효소 및 기타 5-FU 표적의 억제를 최대화합니다.

또한 기존 표준 EPIC에는 임상 및 관리상의 단점이 있습니다. 여기에는 간호사 대 환자 비율이 높고 의존도가 높은 병상을 장기간 사용하여 기존 접근 문제를 악화시킵니다. 또한, 복부 압전의 위험, 시술 중 전반적인 불편감, 장폐색 연장, 누공 및 수집의 위험 증가로 인해 입원 기간이 길어질 수 있습니다. 이러한 이유로 인해 많은 환자들이 계획된 치료를 매일 완료하지 못합니다. 예를 들어, 1996년에서 2017년 사이에 대규모 센터(세인트 조지 병원)에서 EPIC를 받은 435명의 환자 중 269명(61.8%)이 5일 프로토콜을 완료했고, 33명(7.6%), 30명(6.9%)이 5일 프로토콜을 완료했습니다. , 45명(10.3%), 58명(13.3%)이 각각 1일, 2일, 3일, 4일 EPIC을 마쳤다.

이 연구를 수행하는 이유:

EPIC을 뒷받침하는 무작위 증거는 없지만 많은 대규모 수술 종양학 센터에서 복막 암종증이 있는 결장직장 및 부속기 신생물 관리를 위한 표준 치료법 중 하나가 되었습니다. 논리적으로 더 실현 가능한 요법을 고안하고 또한 5-FU의 알려진 약동학 및 약력학 특성을 이용할 필요가 있습니다. 우리의 2상 시험은 치료 이점을 극대화하고 물류 장벽을 줄이기 위해 설계된 EPIC(mEPIC)의 수정된 일정을 제안합니다. 이 수정된 EPIC(mEPIC)은 수술 후 복강내 화학 요법의 원래 프로토콜을 5일에서 2일로 단축하는 것으로 구성됩니다. 또한, 24시간당 단일 5-FU 볼루스를 단독으로 투여하는 대신 mEPIC은 De Gramont 정맥 주사 요법을 기반으로 하며 5-FU(400mg/m2)의 복강내 볼루스를 1회 투여한 후 24시간- 수술 후 1일 및 2일에 5-FU(1200mg/m2)의 복강내 주입. 1일 1600mg/m2의 총 제안 복강내 용량은 문헌에 기술된 5-FU의 설명된 용량 범위와 비슷하거나 더 낮습니다. . 이 용량은 전신(정맥) 용량과 동일하지만 최대 1000배의 알려진 곡선 아래 혈장 면적(AUC) 비율로 인해 전신 노출이 상당히 적습니다. 이와 관련하여 제안된 용량은 독성학적으로 안전한 것으로 간주됩니다.

본 연구의 목적은 CRS와 HIPEC로 치료받은 복막암종을 동반한 대장암 및 충수돌기 종양 환자를 대상으로 과거 EPIC 코호트와 비교하여 mEPIC의 완수율을 평가하여 타당성을 확인하는 것이다. 이 연구의 가설은 mEPIC이 완료율 측면에서 표준 EPIC 프로토콜보다 우수할 것이라는 것입니다. mEPIC(부작용)의 안전성과 병참 간호 또는 약제학적 문제도 기록되고 평가됩니다. mEPIC의 타당성을 입증하면 표준 EPIC 프로토콜과 비교하여 그 효능(무재발 생존) 및 안전성(30일 이환율/사망률)을 평가하는 후속 임상 시험의 개발을 촉진할 것입니다.