Techniczna wykonalność zmodyfikowanej wczesnej pooperacyjnej chemioterapii dootrzewnowej (mEPIC)

Wczesna pooperacyjna chemioterapia dootrzewnowa (EPIC) została po raz pierwszy wprowadzona przez Sugarbakera w latach 90. XX wieku w celu zmniejszenia nawrotów choroby i przedłużenia długoterminowego przeżycia pacjentów z rakiem otrzewnej z powodu nowotworów złośliwych jelita grubego i wyrostka robaczkowego, w tym śluzaka rzekomego otrzewnej (PMP). Biorąc pod uwagę wysokie ryzyko nawrotu otrzewnej, nawet po optymalnej cytoredukcji, EPIC był prostym sposobem podania dużych dawek cytotoksycznych na powierzchnie otrzewnej bez kompromisów ogólnoustrojowych i eliminacji wszelkich pozostałości mikroskopijnych złogów guza przed powstaniem zrostów włóknistych. Oryginalny protokół polega na podaniu dootrzewnowo 650 mg/m2 fluorouracylu (5-FU) w hipertonicznym roztworze o dużej masie cząsteczkowej w dniach od pierwszego do piątego po operacji. Roztwór ten podaje się w postaci bolusa dootrzewnowego, pozostaje przez 23 godziny z zaciśniętymi drenami chirurgicznymi przed godzinnym swobodnym drenażem. Obecnie nie ma ostatecznych randomizowanych danych porównujących korzyści z EPIC z brakiem EPIC w jakimkolwiek wskazaniu. W jednym badaniu, w którym oceniano powtarzane cykle dootrzewnowego podawania 5-FU w raku okrężnicy, wykazano poprawę przeżycia, ale badanie zostało wcześnie przerwane z powodu słabej rekrutacji. Nierandomizowane dane z programu St George Hospital Peritoneal Surface Malignancy Program sugerują korzyści z dodania EPIC do chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii (HIPEC) w odniesieniu do wyników przeżycia w raku wyrostka robaczkowego o niskim stopniu złośliwości bez różnic w zachorowalności, ale wymagają dłuższego czasu w wysokich oddział opieki nad osobami uzależnionymi. Niedawne badanie pokazuje również, że w przypadku nowotworów wyrostka robaczkowego o niskim stopniu złośliwości ze śluzakiem rzekomym otrzewnej dodanie EPIC do HIPEC z chirurgią cytoredukcyjną (CRS) poprawia całkowite przeżycie w przypadkach dopasowanych do wyniku skłonności, ale skutkuje wydłużeniem hospitalizacji. Istnieją również sprzeczne dane wskazujące na brak korzyści z dodania EPIC do HIPEC w raku jelita grubego i wyrostka robaczkowego o wysokim stopniu złośliwości oraz na zwiększoną częstość powikłań stopnia III/IV.

Z perspektywy terapeutycznej zastosowanie dootrzewnowego 5-FU przynosi korzyści z dużego pola powierzchni pod krzywą od otrzewnej do osocza, co pozwala na podawanie dootrzewnowych dawek wyższych niż dawki dożylne, z wynikającą z tego 250-krotnie zwiększoną ekspozycją tkanki. Nawet przy znacznie wyższych dawkach 5-FU ogólnoustrojowa toksyczność jest znacznie mniejsza niż w przypadku infuzji ogólnoustrojowej, częściowo z powodu metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę. Jednak standardowy protokół EPIC nie uwzględnia krótkiego okresu półtrwania perfuzatu 5-FU (0,75-1,5 godziny). W konsekwencji, po podaniu w dużym bolusie, większość 5-FU jest metabolizowana z przedziału dootrzewnowego w ciągu 4-7,5 godziny, mimo że roztwór pozostaje dootrzewnowo przez 23 godziny. W porównaniu z terapią ogólnoustrojową schematy wlewów 5-FU oparte na przedłużonym wlewie dożylnym lub tak zwany schemat De Gramonta zasadniczo zastąpiły schematy bolusa, takie jak schematy Mayo i Roswell Park, ze względu na wyższą skuteczność i lepsze profile toksyczności. Polega na podaniu bolusa 5-FU do uzyskania stężenia terapeutycznego, a następnie przedłużonego wlewu dożylnego 5-FU. Ten sposób podawania maksymalizuje również hamowanie syntazy tymidylanowej i innych celów 5-FU.

Ponadto istniejące standardowe EPIC mają wady kliniczne i administracyjne. Należą do nich: przedłużające się zajmowanie łóżek oddziałów o wysokim stopniu zależności z wysokim stosunkiem liczby pielęgniarek do liczby pacjentów, co pogarsza istniejące problemy z dostępem. Ponadto istnieje ryzyko tamponady jamy brzusznej, uogólnionego dyskomfortu podczas zabiegu, przedłużającej się niedrożności jelit oraz zwiększonego ryzyka powstania przetoki i zbierania, co wydłuża pobyt. Z wymienionych powodów wielu pacjentów nie kończy każdego dnia zaplanowanego leczenia. Na przykład spośród 435 pacjentów, którzy otrzymali EPIC w ośrodku o dużej objętości (St George Hospital) w latach 1996-2017, 269 (61,8%) ukończyło 5-dniowy protokół, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3%) i 58 (13,3%) ukończyło odpowiednio 1, 2, 3 i 4 dni EPIC.

Uzasadnienie przeprowadzenia tego badania:

Chociaż nie ma randomizowanych dowodów na poparcie EPIC, stało się to jedną ze standardowych terapii w leczeniu nowotworów jelita grubego i wyrostka robaczkowego z rakiem otrzewnej w wielu ośrodkach chirurgii onkologicznej o dużej objętości. Istnieje potrzeba opracowania schematu bardziej wykonalnego logistycznie, a także wykorzystania znanych właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych 5-FU. Nasze badanie fazy II proponuje zmodyfikowany harmonogram EPIC (mEPIC) zaprojektowany w celu maksymalizacji korzyści terapeutycznych i zmniejszenia barier logistycznych. Ta zmodyfikowana EPIC (mEPIC) polega na skróceniu pierwotnego protokołu z pięciu do dwóch dni pooperacyjnej chemioterapii dootrzewnowej. Dodatkowo, zamiast podawania wyłącznie pojedynczego bolusa 5-FU w okresie 24 godzin, meEPIC opiera się na schemacie dożylnym De Gramonta i polega na podaniu jednego dootrzewnowego bolusa 5-FU (400 mg/m2), po którym następuje 24-godzinna wlew dootrzewnowy 5-FU (1200 mg/m2) w 1. i 2. dobie pooperacyjnej. Całkowita proponowana dawka dootrzewnowa 1600 mg/m2 na dobę jest porównywalna i/lub niższa od opisanych zakresów dawkowania 5-FU opisanych w literaturze . Dawki te są równoważne dawkom ogólnoustrojowym (dożylnym), ale ekspozycja ogólnoustrojowa byłaby znacznie mniejsza ze względu na znany do 1000-krotny stosunek powierzchni pod krzywą (AUC) w przestrzeni śródotrzewnowej do powierzchni osocza. Pod tym względem proponowana dawka jest uważana za bezpieczną toksykologicznie.

Celem pracy jest potwierdzenie wykonalności mEPIC poprzez ocenę wskaźnika jej ukończenia w porównaniu z historycznymi kohortami EPIC u pacjentów z nowotworami jelita grubego i wyrostka robaczkowego z rakiem otrzewnej leczonych CRS i HIPEC. Hipoteza tego badania jest taka, że ​​mEPIC będzie lepszy od standardowego protokołu EPIC pod względem wskaźnika ukończenia. Rejestrowane i oceniane będą również bezpieczeństwo mEPIC (zdarzenia niepożądane) oraz logistyczne problemy pielęgniarskie lub farmaceutyczne. Wykazanie wykonalności mEPIC ułatwi rozwój kolejnych badań klinicznych oceniających jego skuteczność (przeżycie wolne od nawrotów) i bezpieczeństwo (30-dniowa zachorowalność/śmiertelność) w porównaniu ze standardowym protokołem EPIC.