Faisabilité technique de la chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire précoce modifiée (mEPIC)

La chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire précoce (EPIC) a été introduite pour la première fois par Sugarbaker dans les années 1990 dans le but de réduire la récidive de la maladie et de prolonger la survie à long terme des patients atteints de carcinose péritonéale due à des tumeurs malignes colorectales et appendiculaires, y compris le pseudomyxome péritonéal (PMP). Compte tenu du risque élevé de récidive péritonéale, même après une cytoréduction optimale, EPIC était un moyen simple de délivrer de fortes doses d'agents cytotoxiques ciblés sur les surfaces péritonéales sans compromis systémique et d'éliminer tout dépôt tumoral microscopique résiduel avant la formation d'adhérences fibrineuses. Le protocole original consiste à administrer 650 mg/m2 de Fluorouracil (5-FU) intrapéritonéal dans une solution hypertonique de haut poids moléculaire du premier au cinquième jour postopératoire. Cette solution est administrée en bolus intrapéritonéal, reste pendant 23 heures avec les drains chirurgicaux clampés avant une heure de drainage libre. Actuellement, il n'y a pas de données randomisées définitives comparant le bénéfice de l'EPIC à l'absence d'EPIC dans aucune indication. Une étude qui a évalué des cycles répétés de 5-FU intrapéritonéal dans le cancer du côlon a démontré une amélioration de la survie, mais l'étude a été interrompue prématurément en raison d'un recrutement médiocre. Les données non randomisées du programme de malignité de la surface péritonéale de l'hôpital St George suggèrent un avantage pour l'ajout d'EPIC à la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) en ce qui concerne les résultats de survie dans les cancers appendiculaires de bas grade sans différence de morbidité mais nécessite un temps accru en haute unité de prise en charge des dépendances. Une étude récente démontre également que dans les tumeurs appendiculaires de bas grade avec pseudomyxome péritonéal, l'ajout d'EPIC à HIPEC avec chirurgie cytoréductive (CRS) améliore la survie globale dans les cas appariés par le score de propension, mais entraîne une hospitalisation prolongée. Il existe également des données contradictoires ne montrant aucun avantage pour l'ajout d'EPIC à HIPEC dans le cancer colorectal et appendiculaire de haut grade et un taux accru de complications de grade III/IV.

D'un point de vue thérapeutique, l'utilisation de 5-FU intrapéritonéal bénéficie de la zone péritonéale à plasma élevée sous la courbe, permettant ainsi l'administration de doses intrapéritonéales plus élevées que les doses intraveineuses avec une exposition tissulaire 250 fois plus élevée. Même avec des doses significativement plus élevées de 5-FU, les toxicités systémiques sont bien inférieures à celles de la perfusion systémique, dues en partie au métabolisme de premier passage par le foie. Cependant, le protocole EPIC standard ne prend pas en compte la courte demi-vie de perfusion du 5-FU (0,75-1,5 heure). Par conséquent, en l'administrant sous forme d'un grand bolus, la majorité du 5-FU est métabolisée à partir du compartiment intrapéritonéal en 4 à 7,5 heures, même si la solution reste par voie intrapéritonéale pendant 23 heures. Par rapport à la thérapie systémique, les régimes de perfusions de 5-FU basés sur une perfusion veineuse prolongée ou le régime dit de De Gramont ont essentiellement remplacé les régimes bolus tels que les régimes Mayo et Roswell Park en raison d'une efficacité supérieure et de meilleurs profils de toxicité. Elle consiste à administrer un bolus de 5-FU pour atteindre des concentrations thérapeutiques suivi d'une perfusion veineuse prolongée de 5-FU. Ce mode d'administration maximise également l'inhibition de la thymidylate synthase et d'autres cibles du 5-FU.

De plus, l'EPIC standard existant présente des inconvénients cliniques et administratifs. Ceux-ci comprennent : l'occupation prolongée des lits des unités à forte dépendance avec un ratio infirmière/patient élevé, ce qui aggrave les problèmes d'accès existants. De plus, il existe des risques de tamponnade abdominale, d'inconfort généralisé pendant la procédure, d'iléus prolongé et de risque accru de fistule et de collection, prolongeant ainsi la durée du séjour. Pour ces raisons, de nombreux patients ne terminent pas chaque jour le traitement prévu. Par exemple, sur les 435 patients qui ont reçu EPIC dans un centre à volume élevé (hôpital St George) entre 1996 et 2017, 269 (61,8%) ont terminé le protocole de 5 jours, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3 %) et 58 (13,3 %) ont suivi respectivement 1, 2, 3 et 4 jours d'EPIC.

Justification de la réalisation de cette étude :

Bien qu'il n'existe aucune preuve randomisée à l'appui de l'EPIC, il est devenu l'un des traitements standard pour la prise en charge des néoplasmes colorectaux et appendiculaires avec carcinomatose péritonéale dans de nombreux centres d'oncologie chirurgicale à volume élevé. Il est nécessaire de concevoir un régime logistiquement plus réalisable et d'exploiter également les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques connues du 5-FU. Notre essai de phase II propose un calendrier modifié d'EPIC (mEPIC) conçu pour maximiser les avantages thérapeutiques et réduire les barrières logistiques. Cet EPIC modifié (mEPIC) consiste à raccourcir le protocole original de cinq à deux jours de chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire. De plus, au lieu d'administrer uniquement un bolus singulier de 5-FU par période de 24 heures, mEPIC est basé sur le régime intraveineux de De Gramont et consiste à administrer un bolus intrapéritonéal de 5-FU (400 mg/m2) suivi d'un bolus de 24 heures. perfusion intrapéritonéale de 5-FU (1200 mg/m2) aux jours 1 et 2 postopératoires. La dose intrapéritonéale totale proposée de 1600 mg/m2 par jour est comparable et/ou inférieure aux plages posologiques décrites de 5-FU décrites dans la littérature . Ces doses sont équivalentes aux doses systémiques (intraveineuses), mais l'exposition systémique serait significativement inférieure en raison des rapports intrapéritonéaux sur plasma sous la courbe (AUC) connus pouvant atteindre 1000 fois. À cet égard, la dose proposée est considérée comme étant sans danger sur le plan toxicologique.

Le but de l'étude est de confirmer la faisabilité de mEPIC en évaluant son taux d'achèvement par rapport à celui des cohortes EPIC historiques chez des patients atteints de néoplasmes colorectaux et appendiculaires avec carcinose péritonéale traités par CRS et HIPEC. L'hypothèse de cette étude est que mEPIC sera supérieur au protocole EPIC standard en termes de taux de réalisation. La sécurité des mEPIC (événements indésirables) et les problèmes logistiques infirmiers ou pharmaceutiques seront également enregistrés et évalués. Démontrer la faisabilité de mEPIC facilitera le développement d'essais cliniques ultérieurs évaluant son efficacité (survie sans récidive) et son innocuité (morbidité/mortalité à 30 jours) par rapport au protocole EPIC standard.