Technische haalbaarheid van gemodificeerde vroege postoperatieve intraperitoneale chemotherapie (mEPIC)

Vroege postoperatieve intraperitoneale chemotherapie (EPIC) werd voor het eerst geïntroduceerd door Sugarbaker in de jaren negentig in een poging om herhaling van de ziekte te verminderen en de overleving op lange termijn te verlengen van patiënten met peritoneale carcinomatose van colorectale en appendiculaire maligniteiten, waaronder pseudomyxoma peritonei (PMP). Gezien het hoge risico op peritoneale recidief, zelfs na optimale cytoreductie, was EPIC een eenvoudige manier om hoge doses cytotoxische middelen toe te dienen die gericht waren op de peritoneale oppervlakken zonder systemisch compromis en om resterende microscopische tumorafzettingen te elimineren voordat fibrineuze verklevingen werden gevormd. Het oorspronkelijke protocol bestaat uit het toedienen van 650 mg/m2 intraperitoneaal fluoruracil (5-FU) in een hypertone oplossing met een hoog molecuulgewicht op postoperatieve dag één tot vijf. Deze oplossing wordt toegediend als een intraperitoneale bolus, blijft gedurende 23 uur staan ​​met de chirurgische drains afgeklemd voordat een uur vrije drainage plaatsvindt. Momenteel zijn er geen definitieve gerandomiseerde gegevens die het voordeel van EPIC vergelijken met geen EPIC voor welke indicatie dan ook. Een studie die herhaalde cycli van intraperitoneale 5-FU bij darmkanker evalueerde, toonde een verbeterde overleving aan, maar de studie werd vroegtijdig stopgezet vanwege slechte rekrutering. Niet-gerandomiseerde gegevens van het St George Hospital Peritoneal Surface Malignancy Program suggereren een voordeel voor de toevoeging van EPIC aan hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) met betrekking tot overlevingsresultaten bij laaggradige blindedarmkanker zonder verschillen in morbiditeit, maar vereist meer tijd bij hooggradige blindedarmkanker. afdeling afhankelijkheidszorg. Een recente studie toont ook aan dat bij laaggradige appendicale neoplasmata met pseudomyxoma peritonei, de toevoeging van EPIC aan HIPEC met cytoreductieve chirurgie (CRS) de algehele overleving verbetert in gevallen die overeenkomen met de propensityscore, maar resulteert in langdurige ziekenhuisopname. Er zijn ook tegenstrijdige gegevens die geen voordeel laten zien voor de toevoeging van EPIC aan HIPEC bij colorectale en hooggradige blindedarmkanker en een verhoogd aantal graad III/IV complicaties.

Vanuit een therapeutisch perspectief profiteert het gebruik van intraperitoneale 5-FU van het hoge peritoneale tot plasmagebied onder de kromme, waardoor hogere intraperitoneale doses kunnen worden toegediend dan intraveneuze doses met een resulterende 250-voudige verhoogde weefselblootstelling. Zelfs met aanzienlijk hogere doses 5-FU zijn de systemische toxiciteiten veel lager dan die van systemische infusie, gedeeltelijk als gevolg van het first-pass metabolisme door de lever. Het standaard EPIC-protocol houdt echter geen rekening met de korte perfusaathalfwaardetijd van 5-FU (0,75-1,5 uur). Bijgevolg wordt, door het als een grote bolus toe te dienen, het grootste deel van 5-FU binnen 4-7,5 uur uit het intraperitoneale compartiment gemetaboliseerd, ook al blijft de oplossing intraperitoneaal gedurende 23 uur. In vergelijking met systemische therapie hebben infusieregimes van 5-FU op basis van langdurige veneuze infusie of het zogenaamde De Gramont-regime in wezen bolusregimes zoals de Mayo- en Roswell Park-regimes vervangen vanwege superieure werkzaamheid en betere toxiciteitsprofielen. Het bestaat uit het toedienen van een bolus van 5-FU om therapeutische concentraties te bereiken, gevolgd door langdurige veneuze infusie van 5-FU. Deze wijze van toediening maximaliseert ook de remming van thymidylaatsynthase en andere doelwitten van 5-FU.

Bovendien zijn er klinische en administratieve nadelen aan de bestaande standaard EPIC. Deze omvatten: langdurige bezetting van bedden met een hoge afhankelijkheidsgraad met een hoge verhouding tussen verpleegster en patiënt, wat bestaande toegangsproblemen verergert. Bovendien zijn er risico's op buiktamponnade, algemeen ongemak tijdens de procedure, langdurige ileus en een verhoogd risico op fistels en verzameling, waardoor de duur van het verblijf wordt verlengd. Om deze genoemde redenen maken veel patiënten de geplande behandeling niet elke dag af. Van de 435 patiënten die EPIC kregen in een centrum met een hoog volume (St George Hospital) tussen 1996 en 2017, voltooiden 269 (61,8%) bijvoorbeeld het 5-daagse protocol, 33 (7,6%), 30 (6,9%) 45 (10,3%) en 58 (13,3%) voltooiden respectievelijk 1, 2, 3 en 4 dagen EPIC.

Reden voor het uitvoeren van deze studie:

Hoewel er geen gerandomiseerd bewijs is om EPIC te ondersteunen, is het een van de standaardtherapieën geworden voor de behandeling van colorectale en appendiculaire neoplasmata met peritoneale carcinomatose in veel hoogvolume chirurgische oncologiecentra. Er is behoefte aan een logistiek haalbaarder regime en ook aan het benutten van de bekende farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van 5-FU. Onze fase II-studie stelt een aangepast schema van EPIC (mEPIC) voor, ontworpen om de therapeutische voordelen te maximaliseren en logistieke barrières te verminderen. Deze gemodificeerde EPIC (mEPIC) bestaat uit het verkorten van het oorspronkelijke protocol van vijf naar twee dagen postoperatieve intraperitoneale chemotherapie. Bovendien is mEPIC, in plaats van slechts één enkele 5-FU bolus per periode van 24 uur toe te dienen, gebaseerd op het De Gramont intraveneuze regime en bestaat het uit het toedienen van één intraperitoneale bolus van 5-FU (400 mg/m2) gevolgd door een 24 uur durende intraperitoneale infusie van 5-FU (1200 mg/m2) op postoperatieve dag 1 en 2. De totale voorgestelde intraperitoneale dosis van 1600 mg/m2 per dag is vergelijkbaar met en/of lager dan beschreven doseringsbereiken van 5-FU beschreven in de literatuur . Deze doses zijn gelijk aan systemische (intraveneuze) doses, maar de systemische blootstelling zou aanzienlijk lager zijn vanwege de bekende intraperitoneale tot plasma-area under the curve (AUC)-verhoudingen tot 1000-voudig. In dit opzicht wordt de voorgestelde dosis als toxicologisch veilig beschouwd.

Het doel van de studie is om de haalbaarheid van mEPIC te bevestigen door het voltooiingspercentage te evalueren in vergelijking met dat van historische EPIC-cohorten bij patiënten met colorectale en appendiculaire neoplasmata met peritoneale carcinomatose behandeld met CRS en HIPEC. De hypothese van deze studie is dat mEPIC superieur zal zijn aan het standaard EPIC-protocol in termen van voltooiingspercentage. Ook de veiligheid van mEPIC (bijwerkingen) en logistieke verpleegkundige of farmaceutische problemen worden geregistreerd en beoordeeld. Het aantonen van de haalbaarheid van mEPIC zal de ontwikkeling van daaropvolgende klinische onderzoeken vergemakkelijken die de werkzaamheid (recidiefvrije overleving) en veiligheid (30 dagen morbiditeit/mortaliteit) evalueren in vergelijking met het standaard EPIC-protocol.