Technische Machbarkeit einer modifizierten frühen postoperativen intraperitonealen Chemotherapie (mEPIC)

Die frühe postoperative intraperitoneale Chemotherapie (EPIC) wurde erstmals in den 1990er Jahren von Sugarbaker eingeführt, um das Wiederauftreten der Erkrankung zu reduzieren und das Langzeitüberleben von Patienten mit Peritonealkarzinomatose aufgrund von kolorektalen und appendikulären Malignomen, einschließlich Pseudomyxoma peritonei (PMP), zu verlängern. Angesichts des hohen Risikos eines Wiederauftretens des Peritoneums, selbst nach optimaler Zytoreduktion, war EPIC eine einfache Möglichkeit, hohe Dosen zytotoxischer Wirkstoffe gezielt auf die Peritonealoberflächen zu verabreichen, ohne systemische Beeinträchtigungen zu verursachen und alle verbleibenden mikroskopischen Tumorablagerungen vor der Bildung fibrinöser Adhäsionen zu beseitigen. Das ursprüngliche Protokoll besteht aus der intraperitonealen Verabreichung von 650 mg/m2 Fluorouracil (5-FU) in hypertoner, hochmolekularer Lösung an den postoperativen Tagen eins bis fünf. Diese Lösung wird als intraperitonealer Bolus verabreicht und verbleibt 23 Stunden lang bei abgeklemmten chirurgischen Drainagen, bevor eine Stunde lang freie Drainage möglich ist. Derzeit gibt es keine definitiven randomisierten Daten, die den Nutzen von EPIC im Vergleich zu keinem EPIC in irgendeiner Indikation vergleichen. Eine Studie, die wiederholte Zyklen von intraperitonealem 5-FU bei Dickdarmkrebs untersuchte, zeigte eine verbesserte Überlebensrate, die Studie wurde jedoch aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen. Nicht-randomisierte Daten aus dem Peritoneal Surface Malignancy Program des St. George Hospital deuten auf einen Nutzen der Ergänzung von EPIC zur hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) im Hinblick auf die Überlebensergebnisse bei niedriggradigen Blinddarmkrebserkrankungen hin, ohne Unterschiede in der Morbidität, erfordern aber eine längere Zeit bei hohen Tumoren Pflegestation. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt auch, dass bei geringgradigen Blinddarmneubildungen mit Pseudomyxoma peritonei die Ergänzung von EPIC zu HIPEC mit zytoreduktiver Chirurgie (CRS) das Gesamtüberleben in Fällen mit Propensity-Score-Matching verbessert, aber zu einem längeren Krankenhausaufenthalt führt. Es gibt auch widersprüchliche Daten, die keinen Vorteil für die Zugabe von EPIC zu HIPEC bei kolorektalem und hochgradigem Blinddarmkrebs und eine erhöhte Rate an Komplikationen vom Grad III/IV belegen.

Aus therapeutischer Sicht profitiert die Verwendung von intraperitonealem 5-FU von der großen Peritoneal-Plasma-Fläche unter der Kurve und ermöglicht so die Verabreichung höherer intraperitonealer Dosen als intravenöse Dosen mit einer daraus resultierenden 250-fach erhöhten Gewebeexposition. Selbst bei deutlich höheren 5-FU-Dosen sind die systemischen Toxizitäten viel geringer als bei einer systemischen Infusion, was teilweise auf den First-Pass-Metabolismus durch die Leber zurückzuführen ist. Das Standard-EPIC-Protokoll berücksichtigt jedoch nicht die kurze Perfusathalbwertszeit von 5-FU (0,75–1,5 Stunden). Folglich wird bei der Verabreichung als großer Bolus der Großteil von 5-FU innerhalb von 4 bis 7,5 Stunden aus dem intraperitonealen Kompartiment metabolisiert, obwohl die Lösung 23 Stunden lang intraperitoneal verbleibt. Im Vergleich zur systemischen Therapie haben 5-FU-Infusionsschemata auf der Grundlage einer längeren venösen Infusion oder das sogenannte De-Gramont-Regime aufgrund ihrer überlegenen Wirksamkeit und besseren Toxizitätsprofile im Wesentlichen Bolusschemata wie die Mayo- und Roswell-Park-Therapie ersetzt. Es besteht in der Verabreichung eines Bolus von 5-FU, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen, gefolgt von einer längeren venösen Infusion von 5-FU. Diese Art der Verabreichung maximiert auch die Hemmung der Thymidylat-Synthase und anderer Ziele von 5-FU.

Darüber hinaus gibt es klinische und administrative Nachteile des bestehenden Standard-EPIC. Dazu gehören: längere Belegung von Intensivbetten mit einem hohen Verhältnis von Pflegekräften zu Patienten, was bestehende Zugangsprobleme verschärft. Darüber hinaus besteht das Risiko einer Bauchtamponade, allgemeiner Beschwerden während des Eingriffs, eines verlängerten Ileus und eines erhöhten Risikos von Fisteln und Ansammlungen, wodurch sich die Aufenthaltsdauer verlängert. Aus diesen genannten Gründen schließen viele Patienten die geplante Behandlung nicht jeden Tag ab. Beispielsweise haben von den 435 Patienten, die zwischen 1996 und 2017 EPIC in einem Zentrum mit hohem Patientenaufkommen (St. George Hospital) erhielten, 269 (61,8 %) das 5-Tage-Protokoll abgeschlossen, 33 (7,6 %) und 30 (6,9 %) 45 (10,3 %) und 58 (13,3 %) absolvierten 1, 2, 3 bzw. 4 Tage EPIC.

Begründung für die Durchführung dieser Studie:

Obwohl es keine randomisierte Evidenz zur Unterstützung von EPIC gibt, ist sie in vielen chirurgischen Onkologiezentren mit hohem Volumen zu einer der Standardtherapien für die Behandlung kolorektaler und appendikulärer Neoplasien mit Peritonealkarzinomatose geworden. Es besteht Bedarf, ein logistisch besser durchführbares Behandlungsschema zu entwickeln und auch die bekannten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von 5-FU zu nutzen. Unsere Phase-II-Studie schlägt einen modifizierten EPIC-Plan (mEPIC) vor, der darauf ausgelegt ist, die therapeutischen Vorteile zu maximieren und logistische Hürden zu reduzieren. Dieses modifizierte EPIC (mEPIC) besteht darin, das ursprüngliche Protokoll der postoperativen intraperitonealen Chemotherapie von fünf auf zwei Tage zu verkürzen. Anstatt lediglich einen einzelnen 5-FU-Bolus pro 24-Stunden-Zeitraum zu verabreichen, basiert mEPIC außerdem auf dem intravenösen Schema von De Gramont und besteht aus der Verabreichung eines intraperitonealen Bolus von 5-FU (400 mg/m2), gefolgt von einem 24-Stunden-Bolus. intraperitoneale Infusion von 5-FU (1200 mg/m2) an den postoperativen Tagen 1 und 2. Die vorgeschlagene intraperitoneale Gesamtdosis von 1600 mg/m2 pro Tag ist vergleichbar mit und/oder niedriger als die in der Literatur beschriebenen Dosierungsbereiche von 5-FU . Diese Dosen entsprechen systemischen (intravenösen) Dosen, aber die systemische Exposition wäre aufgrund des bekannten Verhältnisses der intraperitonealen zur Plasmafläche unter der Kurve (AUC) von bis zum 1000-fachen deutlich geringer. Insofern gilt die vorgeschlagene Dosis als toxikologisch unbedenklich.

Der Zweck der Studie besteht darin, die Machbarkeit von mEPIC zu bestätigen, indem die Abschlussrate im Vergleich zu historischen EPIC-Kohorten bei Patienten mit kolorektalen und appendikulären Neoplasien mit Peritonealkarzinomatose, die mit CRS und HIPEC behandelt wurden, bewertet wird. Die Hypothese dieser Studie ist, dass mEPIC dem Standard-EPIC-Protokoll hinsichtlich der Abschlussrate überlegen sein wird. Die Sicherheit von mEPIC (unerwünschte Ereignisse) und logistische Pflege- oder Arzneimittelprobleme werden ebenfalls erfasst und bewertet. Der Nachweis der Machbarkeit von mEPIC wird die Entwicklung nachfolgender klinischer Studien erleichtern, in denen seine Wirksamkeit (rezidivfreies Überleben) und Sicherheit (30-Tage-Morbidität/Mortalität) im Vergleich zum Standard-EPIC-Protokoll bewertet wird.