Teknisk genomförbarhet av modifierad tidig postoperativ intraperitoneal kemoterapi (mEPIC)

Tidig postoperativ intraperitoneal kemoterapi (EPIC) introducerades först av Sugarbaker på 1990-talet i ett försök att minska sjukdomsåterfall och förlänga långtidsöverlevnaden för patienter med peritoneal karcinomatos från kolorektala och appendikulära maligniteter inklusive pseudomyxoma peritonei (PMP). Med tanke på den höga risken för peritoneal återfall, även efter optimal cytoreduktion, var EPIC ett enkelt sätt att leverera höga doser av cytotoxiska medel riktade mot peritoneala ytorna utan systemisk kompromiss och eliminera eventuella kvarvarande mikroskopiska tumöravlagringar innan bildandet av fibrinösa adhesioner. Det ursprungliga protokollet består av administrering av 650 mg/m2 intraperitoneal fluorouracil (5-FU) i hypertonisk lösning med hög molekylvikt på postoperativa dagar ett till fem. Denna lösning administreras som en intraperitoneal bolus, förblir i 23 timmar med de kirurgiska dräneringen fastklämda innan en timmes fri dränering. För närvarande finns det inga definitiva randomiserade data som jämför fördelarna med EPIC kontra ingen EPIC i någon indikation. En studie som utvärderade upprepade cykler av intraperitoneal 5-FU vid tjocktarmscancer visade förbättrad överlevnad, men studien avbröts tidigt på grund av dålig rekrytering. Icke-randomiserade data från St George Hospital Peritoneal Surface Malignancy Program tyder på en fördel för tillägg av EPIC till hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) med avseende på överlevnadsresultat vid låggradig blindtarmscancer utan skillnader i sjuklighet men kräver ökad tid i hög grad. enhet för beroendevård. En nyligen genomförd studie visar också att i låggradiga blindtarmsneoplasmer med pseudomyxoma peritonei, förbättrar tillägget av EPIC till HIPEC med cytoreduktiv kirurgi (CRS) den totala överlevnaden i fall av benägenhetspoäng, men resulterar i förlängd sjukhusvistelse. Det finns också motstridiga data som inte visar någon fördel för tillägg av EPIC till HIPEC vid kolorektal och höggradig blindtarmscancer och en ökad frekvens av grad III/IV-komplikationer.

Ur ett terapeutiskt perspektiv drar användningen av intraperitoneal 5-FU fördel av den höga peritoneala till plasmaarean under kurvan, vilket möjliggör administrering av högre intraperitoneala doser än intravenösa doser med en resulterande 250-faldigt ökad vävnadsexponering. Även med signifikant högre doser av 5-FU är systemiska toxiciteter mycket lägre än systemiska infusioner, delvis beroende på första passage-metabolismen genom levern. Standard EPIC-protokollet tar dock inte hänsyn till den korta perfusathalveringstiden för 5-FU (0,75-1,5 timme). Följaktligen, genom att administrera det som en stor bolus, metaboliseras majoriteten av 5-FU från den intraperitoneala avdelningen inom 4-7,5 timmar även om lösningen förblir intraperitonealt i 23 timmar. I jämförelse med systemisk terapi har infusionsregimer av 5-FU baserade på utdragen venös infusion eller den så kallade De Gramont-kuren i huvudsak ersatt bolusregimer som Mayo och Roswell Park på grund av överlägsen effekt och bättre toxicitetsprofiler. Den består i att administrera en bolus av 5-FU för att uppnå terapeutiska koncentrationer följt av utdragen venös infusion av 5-FU. Detta administreringssätt maximerar också hämningen av tymidylatsyntas och andra mål av 5-FU.

Dessutom finns det kliniska och administrativa nackdelar med den befintliga standarden EPIC. Dessa inkluderar: långvarig beläggning av högt beroende enhetssängar med ett högt förhållande mellan sjuksköterskor och patient, vilket förvärrar befintliga tillgångsproblem. Vidare finns risker för buktamponad, allmänt obehag under ingreppet, förlängd ileus och ökad risk för fistel och uppsamling, vilket förlänger vistelsetiden. Av dessa nämnda skäl fullföljer många patienter inte varje dag av den planerade behandlingen. Till exempel, av de 435 patienter som fick EPIC i ett högvolymcenter (St George Hospital) mellan 1996 och 2017, fullföljde 269 (61,8%) 5-dagarsprotokollet, 33 (7,6%), 30 (6,9%) , 45 (10,3 %) och 58 (13,3 %) fullföljde 1, 2, 3 respektive 4 dagars EPIC.

Skäl för att utföra denna studie:

Även om det inte finns några randomiserade bevis för att stödja EPIC, har det blivit en av standardterapierna för hantering av kolorektala och appendikulära neoplasmer med peritoneal karcinomatos i många kirurgiska onkologiska center med hög volym. Det finns ett behov av att utforma en logistiskt mer genomförbar regim och även utnyttja de kända farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos 5-FU. Vår fas II-studie föreslår ett modifierat schema för EPIC (mEPIC) utformat för att maximera terapeutiska fördelar och minska logistiska hinder. Denna modifierade EPIC (mEPIC) består i att förkorta det ursprungliga protokollet från fem till två dagar med postoperativ intraperitoneal kemoterapi. Dessutom, istället för att enbart administrera en singulär 5-FU-bolus per 24-timmarsperiod, baseras mEPIC på De Gramonts intravenösa regim och består av administrering av en intraperitoneal bolus av 5-FU (400 mg/m2) följt av en 24-timmars- intraperitoneal infusion av 5-FU (1200 mg/m2) på postoperativ dag 1 och 2. Den totala föreslagna intraperitoneala dosen på 1600 mg/m2 per dag är jämförbar med och/eller lägre än beskrivna doseringsintervall för 5-FU som beskrivs i litteraturen . Dessa doser är ekvivalenta med systemiska (intravenösa) doser men den systemiska exponeringen skulle vara betydligt mindre på grund av det kända förhållandet mellan intraperitoneal och plasma area under kurvan (AUC) på upp till 1000 gånger. I detta avseende anses den föreslagna dosen vara toxikologiskt säker.

Syftet med studien är att bekräfta genomförbarheten av mEPIC genom att utvärdera dess fullbordandegrad jämfört med den av historiska EPIC-kohorter hos patienter med kolorektala och appendikulära neoplasmer med peritoneal karcinomatosis behandlade med CRS och HIPEC. Hypotesen för denna studie är att mEPIC kommer att vara överlägsen standard EPIC-protokollet när det gäller slutförandegrad. Säkerheten för mEPIC (biverkningar) och logistiska omvårdnads- eller läkemedelsproblem kommer också att registreras och utvärderas. Att demonstrera genomförbarheten av mEPIC kommer att underlätta utvecklingen av efterföljande kliniska prövningar som utvärderar dess effektivitet (återfallsfri överlevnad) och säkerhet (30-dagars morbiditet/mortalitet) jämfört med standard EPIC-protokollet.