減量研究: 遺伝学とナルトレキソン/ブプロピオンへの反応

減量は多くの肥満関連の併存疾患を改善または予防することができますが、肥満治療の基礎である食事、身体活動、行動修正は、ほとんどの人において十分な長期的な体重減少をもたらすことができないことが何度もあります。 このような場合、保守的な方法が最適ではない場合、臨床ガイドラインでは抗肥満薬（AOM）を追加することが推奨されています。 しかし、AOM を使用した場合でも、個人間の体重減少の幅は広く、「反応する人」と「反応しない人」が存在することが示唆されています。 AOM に対する反応のばらつきは、肥満の不均一性と、病因要因の個人差を考慮した、より個別化された治療の必要性を強調しています。 肥満の強い遺伝性を考慮すると、特定の薬物療法に対する個人の反応に遺伝的要因が関与している可能性があります。

この提案は、ナルトレキソン 32 mg とブプロピオン 360 mg (NB) の 2 つの薬剤の組み合わせである、FDA 承認の AOM である Contrave に焦点を当てています。 ナルトレキソンはμ-オピオイド受容体（MOPR）アンタゴニストであり、ブプロピオンはドーパミンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害します。 NB の臨床試験では、56 週間の治療後に平均 6.1% の体重減少が実証されています。しかし、少なくとも 5% という臨床的に有意な体重減少を達成した患者は 48% のみでした。 NB の考えられる作用機序を知ることで、応答の変動の根底にあるものに対処することが可能になります。 NB のブプロピオン成分は、ドーパミン D2 受容体 (DRD2) の刺激を通じて、食物摂取量の減少とエネルギー消費の刺激における重要な調節因子であるプロオピオメラノコルチン (POMC) ニューロンを活性化します。 ナルトレキソンは、MOPR に結合することによって POMC ニューロンも活性化します。

研究者らは、NBに対する反応の変動の一部は、DRD2遺伝子に隣接するアンキリンリピートおよびキナーゼドメイン含有タンパク質1（ANKK1）遺伝子に位置するTaq1A遺伝子変異（rs1800497）によるものである可能性があると仮定した。 rs1800497 多型のマイナー対立遺伝子 (Taq1A A1+ と呼ばれる) を少なくとも 1 つ保有する個体は人口の約 45% を占め、脳の DRD2 は 30 ～ 40% 減少します。 マイナー対立遺伝子の保因者は、POMC ニューロンのドーパミン作動性活性化が相対的に欠如している可能性が高く、したがって、POMC ニューロンを活性化する薬剤から最大の恩恵を受ける可能性があります。 この仮説を念頭に置いて、研究者らは、NB で治療された患者のカルテをレビューする遡及的概念実証パイロット研究を実施し、Taq1A A1+ 遺伝子型を持つ個人は非キャリアと比較してより大きな反応を示すことを発見し、この遺伝子型が減量の成功を予測するために使用されます。

目的 1 では、研究者らは、Taq1A A1+ 多型の存在が、A1- 遺伝子型と比較して NB でのより大きな体重減少と関連しているという仮説を厳密に検証することを提案しています。 目的 2 では、研究者らは、FTO 遺伝子と ANKK1 遺伝子の両方におけるリスク対立遺伝子の保因者が変化を示していることから、DRD2 シグナル伝達を調節する脂肪量および肥満関連 (FTO) 遺伝子など、NB の有効性に影響を与える可能性のある他の遺伝子多型を探索する予定です。ネガティブな結果に関連する報酬学習タスクへの反応。 ブプロピオンとナルトレキソンの代謝に影響を与える遺伝子内の機能的多型も、体重減少の結果と関連して検査されます。 最終的な目標は、薬理遺伝学を肥満医学に組み込んで、ポジティブな結果を最大化し、不必要なコストと個々の患者に最小限の利益をもたらす薬剤の副作用への曝露を制限することです。