Onderzoek naar gewichtsverlies: genetica en respons op naltrexon/bupropion

Gewichtsverlies kan veel aan obesitas gerelateerde comorbiditeiten verbeteren of voorkomen, maar keer op keer slaagt de hoeksteen van de obesitastherapie - voeding, lichaamsbeweging en gedragsverandering - er niet in om bij de meeste mensen voldoende gewichtsverlies op de lange termijn te bewerkstelligen. In dergelijke gevallen adviseren klinische richtlijnen de toevoeging van anti-obesitasmedicatie (AOM) wanneer conservatieve methoden niet optimaal zijn. Maar zelfs met het gebruik van AOM is er een breed scala aan interindividueel gewichtsverlies, wat suggereert dat er "responders" en "non-responders" zijn. De variabiliteit in reactie op AOM's onderstreept de heterogeniteit van obesitas en de behoefte aan een meer gepersonaliseerde behandeling die de individuele verschillen in etiologische factoren verklaart. Gezien de sterke erfelijkheidsgraad van obesitas is het mogelijk dat genetische factoren een rol spelen bij de reactie van een individu op een bepaalde farmacotherapie.

Dit voorstel richt zich op de door de FDA goedgekeurde AOM, Contrave, een combinatie van twee medicijnen, naltrexon 32 mg en bupropion 360 mg (NB). Naltrexon is een µ-opioïde receptor (MOPR)-antagonist en bupropion remt de heropname van dopamine en noradrenaline. Klinische onderzoeken met NB tonen een gemiddeld gewichtsverlies aan van 6,1% na 56 weken behandeling; slechts 48% van de patiënten bereikte echter een klinisch significante vermindering van het lichaamsgewicht van ten minste 5%. Kennis van de waarschijnlijke werkingsmechanismen van NB maakt het mogelijk om aan te pakken wat ten grondslag zou kunnen liggen aan de variabiliteit in reactie. De bupropion-component van NB activeert het proopiomelanocortine (POMC)-neuron, een belangrijke regulator bij het verminderen van de voedselinname en het stimuleren van het energieverbruik, door stimulatie van dopamine D2-receptoren (DRD2). Naltrexon activeert ook POMC-neuronen door MOPR te binden.

De onderzoekers veronderstelden dat een deel van de variabiliteit in reactie op NB te wijten kan zijn aan de Taq1A genetische variant (rs1800497) die zich bevindt in het ankyrine-herhalings- en kinasedomein-bevattende eiwit 1 (ANKK1) -gen, grenzend aan het DRD2-gen. Individuen die ten minste één klein allel van het rs1800497-polymorfisme (Taq1A A1+ genoemd) dragen, vertegenwoordigen ongeveer 45% van de bevolking en hebben 30-40% minder hersen-DRD2. Dragers van het kleine allel hebben waarschijnlijk een relatieve deficiëntie in dopaminerge activering van POMC-neuronen en kunnen daarom het grootste voordeel halen uit een medicijn dat POMC-neuronen activeert. Met deze hypothese in het achterhoofd voerden de onderzoekers een retrospectieve proof-of-concept-pilootstudie uit waarbij ze de grafieken van met NB behandelde patiënten beoordeelden en ontdekten dat personen met het Taq1A A1+-genotype een grotere respons hadden in vergelijking met niet-dragers, wat suggereert dat dit genotype zou kunnen zijn gebruikt om succesvol gewichtsverlies te voorspellen.

In Aim One stellen de onderzoekers voor om de hypothese grondig te testen dat de aanwezigheid van het Taq1A A1+-polymorfisme geassocieerd is met een groter gewichtsverlies bij NB in ​​vergelijking met het A1-genotype. In Aim Two zullen de onderzoekers andere genetische polymorfismen onderzoeken die de werkzaamheid van NB kunnen beïnvloeden, zoals het vetmassa en obesitas-geassocieerde (FTO) gen dat DRD2-signalering moduleert, aangezien dragers van risico-allelen in zowel het FTO- als het ANKK1-gen veranderde reacties op beloningsleertaken geassocieerd met negatieve uitkomsten. Functionele polymorfismen binnen genen die het metabolisme van bupropion en naltrexon beïnvloeden, zullen ook onderzocht worden in relatie tot gewichtsverlies. Het uiteindelijke doel is om farmacogenetica op te nemen in de obesitasgeneeskunde om positieve resultaten te maximaliseren en onnodige kosten en blootstelling aan bijwerkingen van medicijnen die minimaal voordeel opleveren voor de individuele patiënt te beperken.