Estudo de Perda de Peso: Genética e Resposta à Naltrexona/Bupropiona

A perda de peso pode melhorar ou prevenir muitas comorbidades relacionadas à obesidade, mas repetidamente a pedra angular da terapia da obesidade - dieta, atividade física e modificação comportamental - falha em produzir perda de peso suficiente a longo prazo na maioria dos indivíduos. Nesses casos, as diretrizes clínicas recomendam a adição de medicação anti-obesidade (AOM) quando os métodos conservadores não são ideais. No entanto, mesmo com o uso de AOM, há uma ampla gama de perda de peso interindividual, sugerindo que existem "responsivos" e "não respondedores". A variabilidade na resposta às AOMs ressalta a heterogeneidade da obesidade e a necessidade de um tratamento mais personalizado que leve em consideração as diferenças individuais nos fatores etiológicos. Dada a forte hereditariedade da obesidade, é possível que fatores genéticos desempenhem um papel na resposta de um indivíduo a uma determinada farmacoterapia.

Esta proposta enfoca o AOM aprovado pela FDA, Contrave, que é uma combinação de dois medicamentos, naltrexona 32 mg e bupropiona 360 mg (NB). A naltrexona é um antagonista do receptor µ-opioide (MOPR) e a bupropiona inibe a recaptação de dopamina e norepinefrina. Ensaios clínicos de NB demonstram perda média de peso de 6,1% após 56 semanas de tratamento; no entanto, apenas 48% dos pacientes alcançaram uma redução clinicamente significativa no peso corporal de pelo menos 5%. O conhecimento dos prováveis ​​mecanismos de ação do NB permite abordar o que pode estar por trás da variabilidade na resposta. O componente bupropiona do NB ativa o neurônio proopiomelanocortina (POMC), um regulador chave na diminuição da ingestão de alimentos e na estimulação do gasto energético, por meio da estimulação dos receptores de dopamina D2 (DRD2). A naltrexona também ativa os neurônios POMC ligando-se ao MOPR.

Os investigadores postularam que parte da variabilidade na resposta ao NB pode ser devida à variante genética Taq1A (rs1800497) localizada na repetição de anquirina e no gene da proteína 1 contendo domínio quinase (ANKK1), adjacente ao gene DRD2. Indivíduos portadores de pelo menos um alelo menor do polimorfismo rs1800497 (denominado Taq1A A1+) representam cerca de 45% da população e têm 30-40% menos DRD2 cerebral. Os portadores do alelo menor provavelmente têm uma deficiência relativa na ativação dopaminérgica dos neurônios POMC e, portanto, podem receber o maior benefício de uma droga que ativa os neurônios POMC. Com essa hipótese em mente, os pesquisadores conduziram um estudo piloto retrospectivo de prova de conceito revisando prontuários de pacientes tratados com NB e descobriram que indivíduos com o genótipo Taq1A A1+ tiveram uma resposta maior em comparação com não portadores, sugerindo que esse genótipo poderia ser usado para prever a perda de peso bem-sucedida.

No Objetivo Um, os pesquisadores propõem testar rigorosamente a hipótese de que a presença do polimorfismo Taq1A A1+ está associada a maior perda de peso com NB em comparação com o genótipo A1-. No segundo objetivo, os pesquisadores explorarão outros polimorfismos genéticos que podem influenciar a eficácia do NB, como o gene associado à massa gorda e à obesidade (FTO), que modula a sinalização DRD2, pois os portadores de alelos de risco nos genes FTO e ANKK1 demonstram alteração respostas a tarefas de aprendizado por recompensa associadas a resultados negativos. Polimorfismos funcionais dentro de genes que influenciam o metabolismo de bupropiona e naltrexona também serão examinados em relação aos resultados de perda de peso. O objetivo final é incorporar a farmacogenética na medicina da obesidade, a fim de maximizar os resultados positivos e limitar o custo desnecessário e a exposição a efeitos colaterais de medicamentos que fornecem benefícios mínimos para o paciente individual.