Estudio de pérdida de peso: genética y respuesta a naltrexona/bupropión

La pérdida de peso puede mejorar o prevenir muchas comorbilidades relacionadas con la obesidad, pero una y otra vez la piedra angular de la terapia contra la obesidad (dieta, actividad física y modificación del comportamiento) no logra producir una pérdida de peso suficiente a largo plazo en la mayoría de las personas. En tales casos, las guías clínicas recomiendan la adición de medicamentos contra la obesidad (OMA) cuando los métodos conservadores son menos que óptimos. Sin embargo, incluso con el uso de AOM, hay una amplia gama de pérdida de peso interindividual que sugiere que hay "respondedores" y "no respondedores". La variabilidad en la respuesta a las OMA subraya la heterogeneidad de la obesidad y la necesidad de un tratamiento más personalizado que tenga en cuenta las diferencias individuales en los factores etiológicos. Dada la fuerte heredabilidad de la obesidad, es posible que los factores genéticos desempeñen un papel en la respuesta de un individuo a una farmacoterapia determinada.

Esta propuesta se centra en el AOM aprobado por la FDA, Contrave, que es una combinación de dos medicamentos, 32 mg de naltrexona y 360 mg de bupropión (NB). La naltrexona es un antagonista del receptor µ-opioide (MOPR) y el bupropión inhibe la recaptación de dopamina y norepinefrina. Los ensayos clínicos de NB demuestran una pérdida de peso media del 6,1% tras 56 semanas de tratamiento; sin embargo, solo el 48 % de los pacientes lograron una reducción clínicamente significativa del peso corporal de al menos un 5 %. El conocimiento de los posibles mecanismos de acción de NB permite abordar lo que podría ser la base de la variabilidad en la respuesta. El componente de bupropión de NB activa la neurona de proopiomelanocortina (POMC), un regulador clave para disminuir la ingesta de alimentos y estimular el gasto de energía, a través de la estimulación de los receptores de dopamina D2 (DRD2). La naltrexona también activa las neuronas POMC al unirse a MOPR.

Los investigadores postularon que parte de la variabilidad en la respuesta a NB puede deberse a la variante genética Taq1A (rs1800497) ubicada en el gen de la proteína 1 que contiene el dominio quinasa y la repetición de anquirina (ANKK1), adyacente al gen DRD2. Las personas que portan al menos un alelo menor del polimorfismo rs1800497 (denominado Taq1A A1+) representan alrededor del 45 % de la población y tienen entre un 30 % y un 40 % menos de DRD2 en el cerebro. Los portadores del alelo menor probablemente tengan una deficiencia relativa en la activación dopaminérgica de las neuronas POMC y, por lo tanto, podrían recibir el mayor beneficio de un fármaco que active las neuronas POMC. Con esta hipótesis en mente, los investigadores realizaron un estudio piloto retrospectivo de prueba de concepto que revisó las historias clínicas de los pacientes tratados con NB y encontraron que las personas con el genotipo Taq1A A1+ tenían una mayor respuesta en comparación con los no portadores, lo que sugiere que este genotipo podría ser utilizado para predecir la pérdida de peso exitosa.

En el Objetivo Uno, los investigadores proponen probar rigurosamente la hipótesis de que la presencia del polimorfismo Taq1A A1+ se asocia con una mayor pérdida de peso con NB en comparación con el genotipo A1-. En el objetivo dos, los investigadores explorarán otros polimorfismos genéticos que podrían influir en la eficacia de NB, como el gen asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO) que modula la señalización de DRD2, ya que los portadores de alelos de riesgo tanto en el gen FTO como en el ANKK1 muestran alteración respuestas a tareas de recompensa-aprendizaje asociadas con resultados negativos. También se examinarán los polimorfismos funcionales dentro de los genes que influyen en el metabolismo del bupropión y la naltrexona en relación con los resultados de la pérdida de peso. El objetivo final es incorporar la farmacogenética en la medicina de la obesidad para maximizar los resultados positivos y limitar los costos innecesarios y la exposición a los efectos secundarios de los medicamentos que brindan un beneficio mínimo al paciente individual.