Vekttapsstudie: genetikk og respons på naltrekson/bupropion

Vekttap kan forbedre eller forhindre mange fedme-relaterte komorbiditeter, men gang på gang er hjørnesteinen i fedmeterapi - kosthold, fysisk aktivitet og atferdsmessig endring - ikke i stand til å gi tilstrekkelig langsiktig vekttap hos de fleste individer. I slike tilfeller anbefaler kliniske retningslinjer tillegg av medisin mot fedme (AOM) når konservative metoder er mindre enn optimale. Men selv med bruk av AOM, er det et bredt spekter av inter-individuelle vekttap som tyder på at det er "responders" og "non-responders." Variasjonen i respons på AOMs understreker heterogeniteten til fedme og behovet for mer personlig behandling som står for individuelle forskjeller i etiologiske faktorer. Gitt den sterke arveligheten til fedme, er det mulig at genetiske faktorer spiller en rolle i et individs respons på en gitt farmakoterapi.

Dette forslaget fokuserer på den FDA-godkjente AOM, Contrave, som er en kombinasjon av to medisiner, naltrekson 32 mg og bupropion 360 mg (NB). Naltrekson er en µ-opioidreseptor (MOPR) antagonist og bupropion hemmer gjenopptaket av dopamin og noradrenalin. Kliniske studier av NB viser et gjennomsnittlig vekttap på 6,1 % etter 56 ukers behandling; Imidlertid oppnådde bare 48 % av pasientene en klinisk signifikant reduksjon i kroppsvekt på minst 5 %. Kunnskap om de sannsynlige virkningsmekanismene til NB gjør det mulig å adressere hva som kan ligge til grunn for variasjonen i respons. Bupropionkomponenten i NB aktiverer proopiomelanokortin (POMC) nevron, en nøkkelregulator for å redusere matinntak og stimulere energiforbruk, gjennom stimulering av dopamin D2-reseptorer (DRD2). Naltrekson aktiverer også POMC-neuroner ved å binde MOPR.

Etterforskerne postulerte at noe av variasjonen som respons på NB kan skyldes den genetiske varianten Taq1A (rs1800497) lokalisert i ankyrin-repetisjonen og kinasedomene-inneholdende protein 1 (ANKK1)-genet, ved siden av DRD2-genet. Individer som bærer minst en mindre allel av rs1800497 polymorfismen (kalt Taq1A A1+) representerer omtrent 45% av befolkningen og har 30-40% færre hjerne-DRD2. Bærere av den mindre allelen har sannsynligvis en relativ mangel på dopaminerg aktivering av POMC-nevroner og kan derfor få størst fordel av et medikament som aktiverer POMC-neuroner. Med denne hypotesen i tankene, gjennomførte etterforskerne en retrospektiv proof-of-concept pilotstudie som gjennomgikk diagrammer over pasienter behandlet med NB og fant at individer med Taq1A A1+ genotypen hadde en større respons sammenlignet med ikke-bærere, noe som tyder på at denne genotypen kan være brukes til å forutsi vellykket vekttap.

I Aim One foreslår etterforskerne å teste hypotesen om at tilstedeværelse av Taq1A A1+ polymorfisme er assosiert med større vekttap med NB sammenlignet med A1-genotypen. I mål to vil etterforskerne utforske andre genetiske polymorfismer som kan påvirke effekten av NB, slik som fettmasse- og fedmeassosierte (FTO) genet som modulerer DRD2-signalering, ettersom bærere av risikoalleler i både FTO- og ANKK1-genet viser endrede svar på belønningslæringsoppgaver knyttet til negative resultater. Funksjonelle polymorfismer innenfor gener som påvirker metabolismen av bupropion og naltrekson vil også bli undersøkt i forhold til vekttap. Det endelige målet er å inkorporere farmakogenetikk i fedmemedisin for å maksimere positive resultater og begrense unødvendige kostnader og eksponering for bivirkninger av medisiner som gir minimal nytte for den enkelte pasient.