Súlycsökkentő tanulmány: Genetika és válasz a naltrexonra/bupropionra

A fogyás javíthat vagy megelőzhet számos elhízással összefüggő társbetegséget, de az elhízás terápia sarokköve – a diéta, a fizikai aktivitás és a viselkedésmódosítás – újra és újra nem eredményez elegendő hosszú távú fogyást a legtöbb egyénben. Ilyen esetekben a klinikai irányelvek az elhízás elleni gyógyszeres kezelés (AOM) hozzáadását javasolják, ha a konzervatív módszerek nem megfelelőek az optimálisnál. Még az AOM használata mellett is az egyének közötti fogyás széles skálája létezik, ami arra utal, hogy vannak „reagálók” és „nem reagálók”. Az AOM-ekre adott válaszok változatossága aláhúzza az elhízás heterogenitását és a személyre szabottabb kezelés szükségességét, amely az etiológiai tényezők egyéni különbségeit magyarázza. Tekintettel az elhízás erős örökölhetőségére, lehetséges, hogy a genetikai tényezők szerepet játszanak az egyén adott gyógyszeres kezelésre adott válaszában.

Ez a javaslat az FDA által jóváhagyott AOM-ra, a Contrave-re összpontosít, amely két gyógyszer kombinációja, a 32 mg naltrexon és a 360 mg bupropion (NB). A naltrexon egy µ-opioid receptor (MOPR) antagonista, és a bupropion gátolja a dopamin és a noradrenalin újrafelvételét. Az NB klinikai vizsgálatai átlagosan 6,1%-os súlycsökkenést mutattak ki 56 hetes kezelés után; azonban csak a betegek 48%-a ért el klinikailag jelentős, legalább 5%-os testtömeg-csökkenést. Az NB valószínű hatásmechanizmusainak ismerete lehetővé teszi annak kezelését, hogy mi állhat a válasz variabilitásának hátterében. Az NB bupropion komponense a dopamin D2 receptorok (DRD2) stimulálásával aktiválja a proopiomelanocortin (POMC) neuront, amely kulcsfontosságú szabályozó a táplálékfelvétel csökkentésében és az energiafelhasználás stimulálásában. A naltrexon a MOPR megkötésével aktiválja a POMC neuronokat is.

A kutatók azt feltételezték, hogy az NB-re adott válasz variabilitásának egy része a Taq1A genetikai variánsnak (rs1800497) tudható be, amely az ankyrin ismétlődő és kináz domént tartalmazó protein 1 (ANKK1) génben található, a DRD2 gén mellett. Az rs1800497 polimorfizmus (Taq1A A1+) legalább egy kisebb allélját hordozó egyének a populáció körülbelül 45%-át teszik ki, és 30-40%-kal kevesebb agyi DRD2-vel rendelkeznek. A minor allél hordozóinak valószínűleg viszonylagos hiánya van a POMC neuronok dopaminerg aktiválásában, és ezért a POMC neuronokat aktiváló gyógyszerrel a legnagyobb előnyhöz juthatnak. Ezt a hipotézist szem előtt tartva a kutatók retrospektív, koncepciót igazoló kísérleti tanulmányt végeztek, amelyben áttekintették az NB-vel kezelt betegek diagramjait, és megállapították, hogy a Taq1A A1+ genotípusú egyének nagyobb reakciót mutattak, mint a nem hordozók, ami arra utal, hogy ez a genotípus a sikeres fogyás előrejelzésére szolgál.

Az 1. célban a kutatók azt javasolják, hogy szigorúan teszteljék azt a hipotézist, hogy a Taq1A A1+ polimorfizmus jelenléte nagyobb súlyveszteséggel jár NB esetén, mint az A1- genotípussal. A második célban a kutatók más genetikai polimorfizmusokat is feltárnak, amelyek befolyásolhatják az NB hatékonyságát, mint például a zsírtömeggel és elhízással összefüggő (FTO) gént, amely modulálja a DRD2 jelátvitelt, mivel a kockázati allélok hordozói mind az FTO, mind az ANKK1 génben megváltozott. a negatív eredménnyel járó jutalom-tanulási feladatokra adott válaszok. A gének funkcionális polimorfizmusait, amelyek befolyásolják a bupropion és a naltrexon metabolizmusát, szintén megvizsgálják a súlycsökkentési eredményekkel kapcsolatban. A végső cél az, hogy a farmakogenetikát beépítsék az elhízás elleni gyógyászatba, hogy maximalizálják a pozitív eredményeket, és korlátozzák a szükségtelen költségeket és a gyógyszerek mellékhatásainak való kitettséget, amelyek minimális előnyt jelentenek az egyes betegek számára.