Viktminskningsstudie: Genetik och svar på Naltrexon/Bupropion

Viktminskning kan förbättra eller förebygga många fetmarelaterade komorbiditeter, men gång på gång misslyckas hörnstenen i fetmaterapi - kost, fysisk aktivitet och beteendeförändringar - att producera tillräcklig långsiktig viktminskning hos de flesta individer. I sådana fall rekommenderar kliniska riktlinjer tillägg av läkemedel mot fetma (AOM) när konservativa metoder är mindre än optimala. Men även med användningen av AOM finns det ett brett utbud av interindividuella viktminskningar som tyder på att det finns "responders" och "icke-svarare". Variabiliteten som svar på AOMs understryker heterogeniteten av fetma och behovet av mer personlig behandling som står för individuella skillnader i etiologiska faktorer. Med tanke på den starka ärftligheten av fetma är det möjligt att genetiska faktorer spelar en roll i en individs svar på en given farmakoterapi.

Detta förslag fokuserar på den FDA-godkända AOM, Contrave, som är en kombination av två mediciner, naltrexon 32 mg och bupropion 360 mg (OBS). Naltrexon är en µ-opioidreceptorantagonist (MOPR) och bupropion hämmar återupptaget av dopamin och noradrenalin. Kliniska prövningar av NB visar en genomsnittlig viktminskning på 6,1 % efter 56 veckors behandling; dock uppnådde endast 48 % av patienterna en kliniskt signifikant minskning av kroppsvikten på minst 5 %. Kunskap om NB:s sannolika verkningsmekanismer gör det möjligt att ta itu med vad som kan ligga bakom variabiliteten i svaret. Bupropionkomponenten i NB aktiverar proopiomelanokortin-neuronen (POMC), en nyckelregulator för att minska matintaget och stimulera energiförbrukningen, genom stimulering av dopamin D2-receptorer (DRD2). Naltrexon aktiverar även POMC-neuroner genom att binda MOPR.

Utredarna postulerade att en del av variationen som svar på NB kan bero på den genetiska varianten Taq1A (rs1800497) som ligger i genen för ankyrinupprepning och kinasdomän-innehållande protein 1 (ANKK1), intill DRD2-genen. Individer som bär minst en mindre allel av rs1800497-polymorfismen (kallad Taq1A A1+) representerar cirka 45 % av befolkningen och har 30-40 % färre hjärn-DRD2. Bärare av den mindre allelen har sannolikt en relativ brist på dopaminerg aktivering av POMC-neuroner och kan därför få störst nytta av ett läkemedel som aktiverar POMC-neuroner. Med denna hypotes i åtanke genomförde utredarna en retrospektiv proof-of-concept-pilotstudie som granskade diagram över patienter som behandlats med NB och fann att individer med genotypen Taq1A A1+ hade ett större svar jämfört med icke-bärare, vilket tyder på att denna genotyp kunde vara används för att förutsäga framgångsrik viktminskning.

I Aim One föreslår utredarna att rigoröst testa hypotesen att närvaron av Taq1A A1+ polymorfism är associerad med större viktminskning med NB jämfört med A1-genotypen. I syfte två kommer utredarna att utforska andra genetiska polymorfismer som kan påverka effekten av NB, såsom genen för fettmassa och fetma (FTO) som modulerar DRD2-signalering, eftersom bärare av riskalleler i både FTO- och ANKK1-genen visar förändrade svar på belöningslärande uppgifter förknippade med negativa resultat. Funktionella polymorfismer inom gener som påverkar metabolismen av bupropion och naltrexon kommer också att undersökas i relation till viktminskningsresultat. Det slutliga målet är att införliva farmakogenetik i fetmamedicin för att maximera positiva resultat och begränsa onödiga kostnader och exponering för biverkningar av mediciner som ger minimal nytta för den enskilda patienten.