체중 감소 연구: 유전학 및 Naltrexone/Bupropion에 대한 반응

체중 감소는 많은 비만 관련 합병증을 개선하거나 예방할 수 있지만, 비만 치료의 초석인 식이요법, 신체 활동 및 행동 수정은 대부분의 개인에게 충분한 장기적 체중 감소를 가져오지 못하는 경우가 많습니다. 이러한 경우 임상 지침에서는 보수적 방법이 최적이 아닌 경우 비만 치료제(AOM)를 추가할 것을 권장합니다. 그러나 AOM을 사용하더라도 "반응자"와 "비반응자"가 있음을 시사하는 광범위한 개인 간 체중 감소가 있습니다. AOM에 대한 반응의 다양성은 비만의 이질성과 병인 요인의 개인차를 설명하는 보다 개인화된 치료의 필요성을 강조합니다. 비만의 강한 유전성을 감안할 때 유전적 요인이 주어진 약물 요법에 대한 개인의 반응에 역할을 할 가능성이 있습니다.

이 제안은 날트렉손 32mg과 부프로피온 360mg(NB)의 두 약물 조합인 FDA 승인 AOM인 Contrave에 초점을 맞춥니다. 날트렉손은 μ-오피오이드 수용체(MOPR) 길항제이며 부프로피온은 도파민과 노르에피네프린의 재흡수를 억제합니다. NB의 임상 시험은 치료 56주 후에 평균 6.1%의 체중 감소를 보여줍니다. 그러나 48%의 환자만이 체중이 최소 5% 이상 임상적으로 유의하게 감소했습니다. NB의 가능한 작용 메커니즘에 대한 지식은 반응의 가변성의 기초가 될 수 있는 것을 해결할 수 있게 합니다. NB의 부프로피온 성분은 도파민 D2 수용체(DRD2)의 자극을 통해 음식 섭취를 줄이고 에너지 소비를 자극하는 핵심 조절자인 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런을 활성화합니다. 날트렉손은 또한 MOPR에 결합하여 POMC 뉴런을 활성화합니다.

연구자들은 NB에 대한 반응의 일부 가변성이 ankyrin repeat에 위치한 Taq1A 유전자 변이(rs1800497)와 DRD2 유전자에 인접한 키나아제 도메인 함유 단백질 1(ANKK1) 유전자 때문일 수 있다고 가정했습니다. rs1800497 다형성(Taq1A A1+라고 함)의 최소 하나 이상의 작은 대립유전자를 보유하는 개인은 인구의 약 45%를 나타내며 뇌 DRD2가 30-40% 더 적습니다. 마이너 대립형질의 보인자는 POMC 뉴런의 도파민성 활성화에 상대적인 결함이 있을 가능성이 높으므로 POMC 뉴런을 활성화하는 약물로부터 가장 큰 이점을 얻을 수 있습니다. 이 가설을 염두에 두고 연구자들은 NB로 치료받은 환자의 차트를 검토하는 후향적 개념 증명 파일럿 연구를 수행했으며 Taq1A A1+ 유전자형을 가진 개인이 비보유자에 비해 더 큰 반응을 보였고, 이 유전자형이 다음과 같을 수 있음을 시사합니다. 성공적인 체중 감량을 예측하는 데 사용됩니다.

목표 1에서 조사관은 Taq1A A1+ 다형성의 존재가 A1- 유전자형과 비교하여 NB에서 더 큰 체중 감소와 관련이 있다는 가설을 엄격하게 테스트할 것을 제안합니다. 목표 2에서 조사관은 FTO 및 ANKK1 유전자 모두에서 위험 대립 유전자의 운반자가 변경된 부정적인 결과와 관련된 보상 학습 작업에 대한 응답. 부프로피온과 날트렉손의 대사에 영향을 미치는 유전자 내의 기능적 다형성도 체중 감량 결과와 관련하여 조사될 것입니다. 궁극적인 목표는 약물유전학을 비만 의학에 통합하여 긍정적인 결과를 극대화하고 개별 환자에게 최소한의 혜택을 제공하는 약물의 불필요한 비용과 부작용에 대한 노출을 제한하는 것입니다.