Исследование потери веса: генетика и реакция на налтрексон/бупропион

Потеря веса может улучшить или предотвратить многие сопутствующие ожирению заболевания, но снова и снова краеугольный камень терапии ожирения — диета, физическая активность и модификация поведения — у большинства людей не приводит к достаточной долгосрочной потере веса. В таких случаях клинические руководства рекомендуют добавлять препараты против ожирения (АОМ), когда консервативные методы менее чем оптимальны. Тем не менее, даже при использовании АОМ наблюдается широкий диапазон индивидуальной потери веса, что позволяет предположить, что есть «респондеры» и «нереспондеры». Вариабельность реакции на ОСО подчеркивает гетерогенность ожирения и необходимость более персонализированного лечения, учитывающего индивидуальные различия этиологических факторов. Учитывая сильную наследуемость ожирения, возможно, что генетические факторы играют роль в индивидуальном ответе на данную фармакотерапию.

Это предложение сосредоточено на одобренном FDA AOM, Contrave, который представляет собой комбинацию двух препаратов: налтрексона 32 мг и бупропиона 360 мг (NB). Налтрексон является антагонистом µ-опиоидных рецепторов (MOPR), а бупропион ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина. Клинические испытания NB демонстрируют среднюю потерю веса на 6,1% после 56 недель лечения; однако только 48% пациентов достигли клинически значимого снижения массы тела не менее чем на 5%. Знание вероятных механизмов действия NB позволяет выяснить, что может лежать в основе изменчивости ответа. Бупропионовый компонент NB активирует нейрон проопиомеланокортина (POMC), ключевой регулятор снижения потребления пищи и стимуляции расхода энергии, посредством стимуляции дофаминовых рецепторов D2 (DRD2). Налтрексон также активирует нейроны POMC, связывая MOPR.

Исследователи предположили, что некоторая изменчивость в ответ на NB может быть связана с генетическим вариантом Taq1A (rs1800497), расположенным в гене белка 1, содержащего анкириновый повтор и домен киназы (ANKK1), рядом с геном DRD2. Люди, несущие по крайней мере один минорный аллель полиморфизма rs1800497 (называемый Taq1A A1+), составляют около 45% населения и имеют на 30-40% меньше DRD2 головного мозга. Носители минорного аллеля, вероятно, имеют относительный дефицит дофаминергической активации нейронов РОМС и, следовательно, могут получить наибольшую пользу от препарата, активирующего нейроны РОМС. Имея в виду эту гипотезу, исследователи провели ретроспективное пилотное исследование для подтверждения концепции, в котором рассматривались карты пациентов, получавших НБ, и обнаружили, что у лиц с генотипом Taq1A A1+ был больший ответ по сравнению с лицами, не являющимися носителями, предполагая, что этот генотип может быть используется для прогнозирования успешной потери веса.

В Aim One исследователи предлагают тщательно проверить гипотезу о том, что наличие полиморфизма Taq1A A1+ связано с большей потерей веса при NB по сравнению с генотипом A1-. Во второй цели исследователи изучат другие генетические полиморфизмы, которые могут влиять на эффективность NB, такие как ген жировой массы и ассоциированный с ожирением (FTO), который модулирует передачу сигналов DRD2, поскольку носители аллелей риска в обоих генах FTO и ANKK1 демонстрируют измененные ответы на задачи обучения с вознаграждением, связанные с отрицательными результатами. Функциональные полиморфизмы в генах, которые влияют на метаболизм бупропиона и налтрексона, также будут изучены в отношении результатов снижения веса. Конечная цель состоит в том, чтобы включить фармакогенетику в медицину ожирения, чтобы максимизировать положительные результаты и ограничить ненужные затраты и подверженность побочным эффектам лекарств, которые приносят минимальную пользу отдельному пациенту.