Studie hubnutí: Genetika a reakce na naltrexon/bupropion

Ztráta hmotnosti může zlepšit nebo zabránit mnoha komorbiditám souvisejícím s obezitou, ale základní kámen terapie obezity – dieta, fyzická aktivita a úprava chování – selhává u většiny jedinců při dostatečné dlouhodobé ztrátě hmotnosti. V takových případech doporučují klinická doporučení přidat antiobezitiku (AOM), když jsou konzervativní metody méně než optimální. Přesto i při použití AOM existuje široká škála interindividuálních ztrát hmotnosti, což naznačuje, že existují „respondéři“ a „neodpovídající“. Variabilita v odpovědi na AOM podtrhuje heterogenitu obezity a potřebu personalizovanější léčby, která zohledňuje individuální rozdíly v etiologických faktorech. Vzhledem k silné dědičnosti obezity je možné, že genetické faktory hrají roli v odpovědi jedince na danou farmakoterapii.

Tento návrh se zaměřuje na FDA schválenou AOM, Contrave, která je kombinací dvou léků, naltrexonu 32 mg a bupropionu 360 mg (NB). Naltrexon je antagonista µ-opioidního receptoru (MOPR) a bupropion inhibuje zpětné vychytávání dopaminu a norepinefrinu. Klinické studie NB prokázaly průměrnou ztrátu hmotnosti 6,1 % po 56 týdnech léčby; pouze 48 % pacientů však dosáhlo klinicky významného snížení tělesné hmotnosti alespoň o 5 %. Znalost pravděpodobných mechanismů působení NB umožňuje řešit to, co by mohlo být základem variability odezvy. Bupropionová složka NB aktivuje proopiomelanokortin (POMC) neuron, klíčový regulátor při snižování příjmu potravy a stimulaci energetického výdeje, prostřednictvím stimulace dopaminových D2 receptorů (DRD2). Naltrexon také aktivuje POMC neurony vazbou na MOPR.

Výzkumníci předpokládali, že určitá variabilita v odpovědi na NB může být způsobena genetickou variantou Taq1A (rs1800497) umístěnou v genu pro ankyrinovou repetici a kinázovou doménu obsahující protein 1 (ANKK1), sousedící s genem DRD2. Jedinci nesoucí alespoň jednu minoritní alelu polymorfismu rs1800497 (nazývaný Taq1A A1+) představují asi 45 % populace a mají o 30-40 % méně mozkové DRD2. Nositelé minoritní alely mají pravděpodobně relativní nedostatek dopaminergní aktivace neuronů POMC, a proto by mohli získat největší prospěch z léku, který aktivuje neurony POMC. S ohledem na tuto hypotézu provedli výzkumníci retrospektivní pilotní studii proof-of-concept, která přezkoumala grafy pacientů léčených NB a zjistili, že jedinci s genotypem Taq1A A1+ měli větší odezvu ve srovnání s nenositeli, což naznačuje, že tento genotyp by mohl být slouží k předpovědi úspěšného hubnutí.

V cíli 1 navrhují vědci důsledně testovat hypotézu, že přítomnost polymorfismu Taq1A A1+ je spojena s větším úbytkem hmotnosti u NB ve srovnání s genotypem A1-. V druhém cíli vyšetřovatelé prozkoumají další genetické polymorfismy, které by mohly ovlivnit účinnost NB, jako je gen související s tukovou hmotou a obezitou (FTO), který moduluje signalizaci DRD2, protože nositelé rizikových alel v genu FTO i ANKK1 vykazují změněné reakce na úkoly spojené s odměňováním spojené s negativními výsledky. Funkční polymorfismy v rámci genů, které ovlivňují metabolismus bupropionu a naltrexonu, budou také zkoumány ve vztahu k výsledkům hubnutí. Konečným cílem je začlenit farmakogenetiku do medicíny obezity za účelem maximalizace pozitivních výsledků a omezení zbytečných nákladů a vystavení vedlejším účinkům léků, které poskytují minimální přínos pro jednotlivého pacienta.