减肥研究：遗传学和对纳曲酮/安非他酮的反应
遗传变异与纳曲酮/安非他酮减肥反应的关联
这项临床试验的目的是了解遗传变异是否与饮食和服用 FDA 批准的减肥药物时的体重减轻量有关。 它旨在回答的主要问题是：
- 在“目标一”中，研究人员建议严格检验这一假设，即与 A1- 基因型相比，Taq1A A1+ 多态性的存在与 NB 患者体重减轻幅度更大相关。
- 在目标二中，研究人员将探索可能影响 NB 功效的其他遗传多态性，例如调节 DRD2 信号传导的脂肪量和肥胖相关 (FTO) 基因，因为 FTO 和 ANKK1 基因中风险等位基因的携带者表现出改变对与负面结果相关的奖励学习任务的反应。
参与者将参与为期一年的研究，包括三个阶段：
- 从基线到第 12 周，参与者将接受有关热量限制饮食的个人营养咨询。 此阶段包括亲自就诊、血液检查、心电图、生命体征、问卷、体重和营养就诊。
- 从第 12 周到第 40 周，参与者将继续接受饮食咨询，并接受纳曲酮/安非他酮治疗 28 周。 此阶段包括亲自和电话访问、血液测试、生命体征、问卷、体重和营养访问。
- 从第 40 周到第 52 周，参与者将经历一个清除期，以确定基因型与维持体重减轻是否存在关联。 此阶段包括亲自就诊、血液测试、生命体征、问卷调查和体重。
研究概览
详细说明
减肥可以改善或预防许多与肥胖相关的并发症，但肥胖治疗的基石——饮食、体力活动和行为改变——一次又一次无法对大多数人产生足够的长期减肥效果。 在这种情况下，当保守方法效果不佳时，临床指南建议添加抗肥胖药物 (AOM)。 然而，即使使用 AOM，个体间的体重减轻情况也存在很大差异，这表明存在“反应者”和“无反应者”。 对 AOM 反应的变异性强调了肥胖的异质性以及需要更个性化的治疗来解释病因因素的个体差异。 鉴于肥胖具有很强的遗传性，遗传因素可能在个体对特定药物治疗的反应中发挥作用。
该提案重点关注 FDA 批准的 AOM Contrave，它是两种药物的组合：纳曲酮 32 mg 和安非他酮 360 mg (NB)。 纳曲酮是一种 µ-阿片受体 (MOPR) 拮抗剂，安非他酮可抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。 NB 的临床试验表明，治疗 56 周后体重平均减轻 6.1%；然而，只有 48% 的患者体重达到临床显着减轻至少 5%。 了解 NB 可能的作用机制可以解决反应变异性背后的原因。 NB 的安非他酮成分可通过刺激多巴胺 D2 受体 (DRD2) 激活阿黑皮质素原 (POMC) 神经元，这是减少食物摄入和刺激能量消耗的关键调节因子。 纳曲酮还通过结合 MOPR 来激活 POMC 神经元。
研究人员推测，对 NB 反应的一些变异可能是由于 Taq1A 遗传变异 (rs1800497) 所致，该变异位于锚蛋白重复序列和含有激酶结构域的蛋白 1 (ANKK1) 基因中，与 DRD2 基因相邻。 携带至少一个 rs1800497 多态性（称为 Taq1A A1+）的次要等位基因的个体约占人口的 45%，并且大脑中 DRD2 的数量减少了 30-40%。 次要等位基因的携带者可能在 POMC 神经元的多巴胺能激活方面相对缺乏，因此可能从激活 POMC 神经元的药物中获得最大的益处。 考虑到这一假设，研究人员进行了一项回顾性概念验证试点研究，审查了接受 NB 治疗的患者图表，发现具有 Taq1A A1+ 基因型的个体与非携带者相比有更大的反应，这表明该基因型可能是用于预测减肥成功。
在“目标一”中，研究人员建议严格检验这一假设，即与 A1- 基因型相比，Taq1A A1+ 多态性的存在与 NB 患者体重减轻幅度更大相关。 在目标二中，研究人员将探索可能影响 NB 功效的其他遗传多态性，例如调节 DRD2 信号传导的脂肪量和肥胖相关 (FTO) 基因，因为 FTO 和 ANKK1 基因中风险等位基因的携带者表现出改变对与负面结果相关的奖励学习任务的反应。 还将检查影响安非他酮和纳曲酮代谢的基因内的功能多态性与减肥结果的关系。 最终目标是将药物遗传学纳入肥胖医学，以最大限度地提高积极效果，并限制不必要的成本和对个体患者提供最小益处的药物副作用。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Judith Korner, MD,PhD
- 电话号码：212-305-4006
- 邮箱：jk181@cumc.columbia.edu
研究联系人备份
- 姓名：Sarah Borden, MPH
- 电话号码：212-305-4006
- 邮箱：sb1097@cumc.columbia.edu
学习地点
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New York
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New York、New York、美国、10032
- 招聘中
- Columbia University Medical Center
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接触：
- Sarah Borden, MPH
- 电话号码：212-305-4006
- 邮箱：sb1097@cumc.columbia.edu
-
接触：
- Judith Korner, MD
- 电话号码：212-305-4006
- 邮箱：jk181@cumc.columbia.edu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18-65岁的男性和女性
- 体重指数 30-50 公斤/平方米 或
- BMI 27-29.99 kg/m2，并伴有至少一种与体重相关的合并症，包括控制性高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或负重关节骨关节炎。
排除标准：
- 已知内分泌或下丘脑来源的肥胖
- 糖化血红蛋白 > 6.5%
- 脑血管、心血管、肝脏或肾脏疾病
- 过去 24 个月内有癫痫病史、严重精神疾病或自杀未遂、滥用药物或酒精
- 青光眼
- 目前的烟草使用情况
- 使用多巴胺激动剂、阿片类镇痛药、抗精神病药、抗抑郁药、精神安定药、纳曲酮、糖尿病药物
- 筛选前 14 天内使用单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂
- CYP2B6 抑制剂的同时使用
- 神经性厌食症或贪食症史
- 之前因肥胖接受过手术
- 过去 2 年内使用过减肥设备干预
- 目前已怀孕或哺乳期、计划怀孕或在适当的情况下拒绝采取节育措施（育龄妇女将被要求使用有效的避孕措施。）
- 血压 > 145/95（允许使用抗高血压药物，但维拉帕米除外，它会导致高泌乳素血症）
- 促甲状腺激素 (TSH) 异常
- 甘油三酯 > 400 毫克/分升
- 当前使用或之前六个月内使用过减肥药物
- 当前体重比历史最高体重低 > 5%
- 入组前 3 个月内体重增加或减少 > 3% 体重
- 对哥伦比亚自杀严重程度评定量表中任何问题的肯定回答
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：所有参与者
热量限制饮食和纳曲酮/安非他酮治疗
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参与者在本研究的第二阶段接受为期 28 周的纳曲酮-安非他酮减肥药物。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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体重减轻百分比（40 周）
大体时间：基线和 40 周
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从基线到 40 周的体重减轻百分比。
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基线和 40 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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超额减肥百分比
大体时间：基线和 40 周
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超额减重百分比定义为[（初始体重 - 第 40 周减掉的体重）/（初始体重 - BMI 25kg/m2 时的体重）] x 100
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基线和 40 周
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超额减肥百分比
大体时间：12 周和 40 周
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超重减轻百分比定义为[（第 12 周体重 - 第 40 周减轻的体重）/（初始体重 - BMI 25kg/m2 时的体重）] x 100
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12 周和 40 周
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体重减轻 ≥ 5% 的参与者百分比
大体时间：基线和 40 周
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第 40 周体重减轻 ≥ 5% 的参与者百分比
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基线和 40 周
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体重减轻 ≥ 10% 的参与者百分比
大体时间：基线和 40 周
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第 40 周体重减轻 ≥ 10% 的参与者百分比
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基线和 40 周
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体重减轻百分比
大体时间：12周和40周
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12 周至 40 周期间的体重减轻百分比。
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12周和40周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Judith Korner, MD,PhD、Columbia University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- AAAU3131
- R01DK132527 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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