Badanie utraty wagi: genetyka i odpowiedź na naltrekson/bupropion

Utrata masy ciała może złagodzić lub zapobiec wielu współistniejącym chorobom związanym z otyłością, jednak podstawa terapii otyłości – dieta, aktywność fizyczna i modyfikacja zachowania – często nie przynosi wystarczającej długoterminowej utraty wagi u większości osób. W takich przypadkach wytyczne kliniczne zalecają dodanie leku przeciw otyłości (OZUŚ), gdy metody zachowawcze nie są optymalne. Jednak nawet przy użyciu AOM istnieje szeroki zakres międzyosobniczej utraty wagi, co sugeruje, że istnieją „reagujący” i „niereagujący”. Zmienność odpowiedzi na OZUŚ podkreśla niejednorodność otyłości i potrzebę bardziej spersonalizowanego leczenia, które uwzględnia indywidualne różnice w czynnikach etiologicznych. Biorąc pod uwagę silną dziedziczność otyłości, możliwe jest, że czynniki genetyczne odgrywają rolę w indywidualnej odpowiedzi na daną farmakoterapię.

Ta propozycja koncentruje się na zatwierdzonym przez FDA AOM, Contrave, który jest połączeniem dwóch leków, naltreksonu 32 mg i bupropionu 360 mg (NB). Naltrekson jest antagonistą receptora opioidowego μ (MOPR), a bupropion hamuje wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny. Badania kliniczne NB wykazują średnią utratę wagi o 6,1% po 56 tygodniach leczenia; jednak tylko 48% pacjentów osiągnęło klinicznie istotne zmniejszenie masy ciała o co najmniej 5%. Znajomość prawdopodobnych mechanizmów działania NB umożliwia zajęcie się tym, co może leżeć u podstaw zmienności odpowiedzi. Składnik bupropionu NB aktywuje neuron proopiomelanokortyny (POMC), kluczowy regulator zmniejszania spożycia pokarmu i stymulowania wydatku energetycznego, poprzez stymulację receptorów dopaminy D2 (DRD2). Naltrekson aktywuje również neurony POMC poprzez wiązanie MOPR.

Badacze postulowali, że część zmienności odpowiedzi na NB może wynikać z wariantu genetycznego Taq1A (rs1800497) zlokalizowanego w genie białka 1 zawierającego powtórzenie ankiryny i domenę kinazy (ANKK1), sąsiadującym z genem DRD2. Osoby posiadające co najmniej jeden mniejszy allel polimorfizmu rs1800497 (określany jako Taq1A A1+) stanowią około 45% populacji i mają o 30-40% mniej DRD2 w mózgu. Nosiciele mniejszego allelu prawdopodobnie mają względny niedobór dopaminergicznej aktywacji neuronów POMC i dlatego mogą odnieść największe korzyści z leku, który aktywuje neurony POMC. Mając na uwadze tę hipotezę, badacze przeprowadzili retrospektywne badanie pilotażowe potwierdzające słuszność koncepcji, przeglądając wykresy pacjentów leczonych NB i stwierdzili, że osoby z genotypem Taq1A A1+ miały większą odpowiedź w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami, co sugeruje, że ten genotyp może być służy do przewidywania udanej utraty wagi.

W Celu pierwszym badacze proponują rygorystyczne przetestowanie hipotezy, że obecność polimorfizmu Taq1A A1+ wiąże się z większą utratą masy ciała z NB w porównaniu z genotypem A1-. W celu drugim badacze zbadają inne polimorfizmy genetyczne, które mogą wpływać na skuteczność NB, takie jak gen związany z masą tłuszczową i otyłością (FTO), który moduluje sygnalizację DRD2, ponieważ nosiciele alleli ryzyka zarówno w genie FTO, jak i ANKK1 wykazują zmienione odpowiedzi na zadania uczenia się z nagrodami związane z negatywnymi wynikami. Funkcjonalne polimorfizmy w obrębie genów, które wpływają na metabolizm bupropionu i naltreksonu, zostaną również zbadane w odniesieniu do wyników odchudzania. Ostatecznym celem jest włączenie farmakogenetyki do medycyny otyłości, aby zmaksymalizować pozytywne wyniki i ograniczyć niepotrzebne koszty i narażenie na skutki uboczne leków, które zapewniają minimalną korzyść dla indywidualnego pacjenta.